[發(fā)明專利]新型的磺酰胺基噻吩的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 90103423.1
• 申請日: 1990-07-04
• 公開（公告）號: CN1050190A
• 公開（公告）日: 1991-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 迪特爾·賓德;弗朗茲·羅文斯基;諾曼·布倫納;休伯特·彼得·費伯
• 申請（專利權(quán)）人: 化學(xué)藥物研究協(xié)會
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;//;21512;33336)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 孫令華

本發(fā)明涉及新的磺酰胺基噻吩的制備方法以及其作為抗白三烯（laukotriene）劑的應(yīng)用。

本發(fā)明涉及下列通式Ⅰ的新型磺酰胺基噻吩的制備方法

式中，

Y是O或S，

A是單鍵或C_1-5直鏈或支鏈亞烷基，

R₁是甲基或三氟甲基，

R₂是H或COOH或COOR₃（其中R₃是C_1-4烷基），

當(dāng)R₂為COOH時，本發(fā)明也涉及其藥學(xué)可接受鹽的制備方法上述方法包括：

a）使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物在惰性有機溶劑中反應(yīng)

式Ⅱ中，Y是O或S，R₂是COOR₃（其中R₃是C_1-4烷基），式Ⅲ中A及R₁的定義如上，X是Cl或-O-SO₂-A-R₁（其中A和R₁定義如上），

b）如需要，將在步驟a）中得到的通式Ⅰ的酯（其中Y、A以及R₁的定義如上，R₂是COOR₃，R₃是C_1-4烷基）水解得到通式Ⅰ的游離酸（其中R₂是COOH），如需要，可使其與無機或有機堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽，

c）如需要，可使在步驟b）中得到的通式Ⅰ的游離酸（其中R₂是COOH，Y、A和R₁的定義如上）脫羧基，得到其中R₂為氫的通式Ⅰ的化合物，

較好的通式Ⅰ的化合物是其中A是單鍵，R₁是三氟甲基的化合物。

特別好的化合物是5-（2-喹啉基甲氧基）-3-（1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基）-2-噻吩羧酸甲酯，

5-（2-喹啉基甲氧基）-3-（1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基）-2-噻吩羧酸，

1，1，1-三氟-N-〔5-（2-喹啉基甲氧基）-3-噻吩基〕-甲磺酰胺。

C_1-4烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及叔丁基。

步驟a）的反應(yīng)最好這樣進行，即使通式Ⅱ的化合物溶解或懸浮在一種惰性溶劑，諸如鹵代有機溶劑（如二氯甲烷或氯仿）或醚（如乙醚）中;加入至少2當(dāng)量的無機或有機堿，諸如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或者三甲基甲硅烷醇化物，最好是三乙胺或吡啶;在-80～30℃，最好是-20～20℃下，滴加通式Ⅲ的化合物在同一溶劑中的溶液。反應(yīng)時間是30分鐘～4小時，最好是30-90分鐘。

由此而得到的通式Ⅰ的酯可以按步驟b）以通常方式用醇堿水溶液進行水解，得到通式Ⅰ的游離羧酸。為此目的，要將酯溶解在低級脂肪醇和水的混合物中，并加入2～6當(dāng)量，最好是2～4當(dāng)量的堿。然后將混合物在30～100℃下攪拌。在這樣情況的反應(yīng)時間是2～24小時，溫度越高反應(yīng)時間越短。

所得到的通式Ⅰ的化合物（其中R₂是COOH）可以用已知或有機堿轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥可接受的鹽。

鹽的形成可以這樣進行，即將所述通式Ⅰ的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢虻图壷宕贾?加入等量的所需堿，充分?jǐn)嚢瑁磻?yīng)完成后真空蒸餾除去溶劑。如果需要，在分離后可進行重結(jié)晶。

在醫(yī)藥上可以使用的鹽是例如金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽（如鈉、鉀、鎂或鈣鹽）。其他醫(yī)藥上可用的鹽是例如同樣易于結(jié)晶的銨鹽。后者是由氨或有機胺衍生的，這些有機胺例如單、二或三低級（烷基、環(huán)烷基或羥烷基）胺，低級亞烷基二胺或者（羥基低級烷基或芳基低級烷基）低級烷基銨堿，其例子是甲基胺、二乙胺、三乙胺、二環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺、三（羥甲基）胺基甲烷、氫氧化芐基三甲基銨等。