[發(fā)明專利]新的S-腺苷基甲硫氨酸脫羧酶抑制劑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 89104940.1
• 申請日: 1989-07-21
• 公開（公告）號: CN1026115C
• 公開（公告）日: 1994-10-05
• 發(fā)明（設計）人: 卡撒拉·帕垂克;坦茨恩·切爾斯
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 辛敏忠

本發(fā)明涉及可用作S-腺苷基甲硫氨酸脫羧酶抑制劑的新化合物、它們的制備方法、以及它們在治療與細胞生長的快速增殖有關的許多癥狀和疾病方面的應用。

更具體地說，本發(fā)明涉及通式為Ⅰ

的化合物及其可作藥用的鹽，式中Ad代表腺苷基，R為氫或C_2-7烷基，Q部分由化學式Ⅰa至Ⅰe

m為0或1，q為0或1，但m與q之和必須小于2;V為H或-COOH：W為H、F、Cl或Br：Z為H、F、Cl或Br：各個X或Y為H或F：R₁為-CH₃-nFn，n為1、2或3。

當然，“H₂N-”基團（在通式Ⅰ中它連接在Q上）是連接在式Ⅰa至Ⅰe每個化學式中帶有“V”取代基的碳原子上（例如，，其中Q用Ⅰd表示）。

：Ad”部分（即連接在β-D-呋喃核糖基上由1H-嘌呤-6-胺構成的腺苷基部分）的結構為：

在Q為式Ⅰa的那些情形下，應該注意，對于任何一種指定的化合物，m或q中只能有一個是1。在R不是H的情形下，C_1-7烷基最好是甲基或乙基，但是所有的直鏈、支鏈與環(huán)狀的形式均包括在內(nèi)，其中以甲基為最好，其他的包括乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)己基甲基等。在Q用式Ⅰe表示時，化合物最好是其順式而非反式構型。在Q用Ⅰd表示時，預期其會有一、二、三與四氟取代物（以及未取代物）。式Ⅰ化合物中Q為Ⅰe的、其中W和Z為H、V為H或COOH、R為甲基或乙基的那些化合物較好。

本發(fā)明化合物的可作藥用的鹽的實例有與無機酸、最好是與鹽酸氫溴酸、硫酸或磷酸，以及與有機酸、例如甲磺酸、水楊酸、馬來酸、丙二酸、酒石酸、檸檬酸以及抗環(huán)血酸等形成之鹽。這些鹽可用本技術領域熟知的標準方法和步驟制備。

式Ⅰ化合物大體上可以按照本技術領域已知的類似方法和化學工藝來制備：具體路線的選擇則取決于藥物研究慣例中的常見因素，例如原料的可得性與價格、中間體與最終產(chǎn)品的分離和純化所需的時間與難度、以及本技術領域普通技術人員所熟知和普遍了解的其它因素。

一般說來，式Ⅰ化合物的制備可用反應路線A中的反應程序來描述：

反應路線A

其中Ad′為腺嘌呤基，化學式為

R₂X′為具有以下化學式（3a至3f）的反應物

其中Pg為一個氮保護基，最好是叔丁氧基羰基（BoC）或苯二甲酰亞氨基（Pht）（在此種情形下，PgNH部分的H當然不存在），m、n、q、R、R₁、V、W、X、Y和Z的定義與式Ⅰ同，X′為OTF（三氟甲磺酸基）或氯、溴或碘（R₃自然是3a至3f中與X′相聯(lián)結的其余部分），例外的是，在適當?shù)那樾蜗拢琕可以是COOH官能團的反應保護衍生物、最好是叔丁氧基衍生物，Ac是酰基、最液是乙酸基、R₃為叔丁基。

在X′代表鹵化物的情況下反應物2與3進行縮合時，選用條件A-a，其中是茲等摩爾的反應物在堿（最好是碳酸鉀（存在下于堿性溶劑（最好是乙腈）中在大約30℃至80℃下反應。若使用條件A-b，即當X′是三氟甲磺酸基時，則將反應物一起在堿存在下（最好是三乙胺）、于堿性溶劑中（最好是二甲基甲酰胺）加熱至約30℃至80℃。氮保護基容易用標準方法除去，例如若保護基是叔丁氧基羰基，則用1N硫酸在室溫下處理24-48小時，接著用醇（最好是乙醇）在大約0℃下處理：若保護基是鄰苯二甲酰亞氨基，則用肼的乙醇溶液除去（用經(jīng)典方法），當R₂含有一個氟原子時用后一種方法。呋喃核糖基部分的異亞丙貴保護基用室溫下水解（最好用1N的硫酸）的辦法容易除去，通常是與氮保護基同時除去。反應路線A的中間產(chǎn)物及最終產(chǎn)物的分離和純化按標準方法進行，例如用重結晶、高效液體色譜、快速色譜（在硅膠上）等。

反應路線A中的縮合所需的中間產(chǎn)物，即為R₂X′定義的那些中間產(chǎn)物，可以類似地用已知程序，例如在后面的具體實例中列舉的一般方法中所概述的步驟來制備。

在R₂X′代表3e基團時，反應在A-a條件下進行，其中X′最好是氯。氮保護基為叔丁氧基羰基，適當?shù)腣.W.Z取代的-N-保護的4-氯-2-丁烯-1-胺可以方便地按以下反應路線制備。

反應路線B

其中的保護基（Pht與BoC）和V.W與Z的定義同前。（THP）代表四氫呋喃。