[發(fā)明專利]酚取代的偕二膦酸酯衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 89101830.1
• 申請日: 1989-03-30
• 公開（公告）號: CN1024555C
• 公開（公告）日: 1994-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘭·古彥;埃瑞克·尼索;黑尤·范;皮埃爾·米克勒;克萊格·本津
• 申請（專利權(quán)）人: 西姆法有限公司
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;C07F9/38;A61K31/66
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所
• 代理人: 辛敏忠

本發(fā)明是關(guān)于一類新的化合物-酚取代的偕二膦酸酯衍生物及制備該類化合物的方法。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥用組合物，尤其是治療高血脂的藥用組合物。

廣泛的流行病學研究表明，血清中膽固醇高的人非常容易患冠狀動脈疾病。脂研究-臨床預防冠狀動脈疾病的初步試驗報告（脂研究-臨床預防冠狀動脈疾病的初步試驗結(jié)果：Ⅰ.心臟冠狀動脈疾病發(fā)生率的下降，Journal????of????the????American????Medical????Association????251，p.351-364，1984;脂研究-臨床預防冠狀動脈疾病的初步試驗結(jié)果，Ⅱ.心臟冠狀動脈疾病發(fā)生率的下降與膽固醇降低的關(guān)系，Journal????of????the????American????Medical????Asssociation????251，P，365-374，1984）提供的有力和明確的證據(jù)表明，用降低膽固醇藥物可以降低心臟冠狀動脈疾病的發(fā)生率。

此外，赫爾辛基（Helsinki）最近的研究報告指出，用二甲苯氧庚酸進行治療可使血清中脂蛋白和血漿中三酸甘油酯含量減少，從而可以降低由于脂血癥所引起人體心臟冠狀動脈疾病的發(fā)生率（The????New????England????Journal????of????Medicine????317（20），P.1237-1245，1987）。

用本發(fā)明的酚取代的偕二膦酸酯進行試驗，發(fā)現(xiàn)它們是有效的降低血脂劑和脂變換劑，此外還發(fā)現(xiàn)其中有些具有降低血壓的作用。

因此上述偕二膦酸酯可以用作血脂癥和有關(guān)心血管疾病的有效治療劑。

H.Gross及其合作者敘述了（3，5-二叔丁基-4-羥苯基）亞甲基二膦酸及其甲酯、乙酯和丙酯的合成[Journal????f.Prakt.Chemie????317（6），P，890-896（1975）;同上，318（3），P.403-408（1976）和同上，320（2），P.344-350（1978）]。但是未曾敘述上述化合物的有效作用。

W.Lehnert曾報道了簡單的苯基亞乙基-二膦酸酯及其羧基膦酸酯的制備方法[Tetrahedron????30，P.301-305（1974）]，但是未曾報道它們有效的作用。

Symphar????S.A.在美國專利4，696，920（1987年）中曾報道了四乙基和四丁基2-（3，5-二叔丁基-4-羥基）芐基-1，3-亞丙基二膦酸酯的制備方法，并報道它們可用于治療鈣通道功能障礙所引起或與鈣通道障礙有關(guān)的心血管疾病。

Symphar????S.A.在英國專利2，043，072（1979年）中報道了未取代的苯基-和苯氧基-亞烷基-1，1-二膦酸及其甲酯和乙酯的合成，并報道了它們作為抗動脈粥樣硬化劑的應(yīng)用。

本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物，

其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴可以相同或不同，它們可以是-OR，其中R為氫、有1-8個碳原子的直鏈或帶支鏈的或環(huán)狀的烷基，

-OM，其中M為堿金屬或堿土金屬離子，或為銨基NR₄，其中R的定義同上，

-NR₂，其中R的定義同上，

-Z¹與Z²、Z³與Z⁴可以形成有2-8個碳原子的亞烷基二氧環(huán)。

X¹、X²可以相同或不同，它們可以是氫、鹵原子、有1-8個碳原子的直鏈、帶支鏈的或環(huán)狀的烷基或烷氧基，

X³為氫、有1-4個碳原子的烷基R¹、酰基C（O）R¹、氨基甲酰基C（O）NHR¹，其中R¹的定義同上;X³O與兩個另外的取代基X¹和X²中之一可以形成有1-4個碳原子的亞烷基二氧環(huán)，