[發(fā)明專利]雙氫吡啶-3，5-雙羥酸酯衍生物的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 89100712.1
• 申請日: 1985-04-17
• 公開（公告）號(hào): CN1028205C
• 公開（公告）日: 1995-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 玉澤一治;小島忠雄;有間英紀(jì);村上行康
• 申請（專利權(quán)）人: 山之內(nèi)制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/44
• 分類號(hào): A61K31/44;C07D401/12
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 沈兆南

本申請是申請人于1985年4月17日提交的申請?zhí)枮?5103418中國專利申請的分案申請，說明書內(nèi)容一致，權(quán)利要求各異。

本發(fā)明是關(guān)于YM-09730的非對映立體異構(gòu)物A、它的右旋光異構(gòu)物及其適用于藥用的酸加成鹽的用途。

YM-09730是一種雙氫吡啶-3，5-雙羧酸酯衍生物，以下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示，它的化學(xué)名稱是2，6-雙甲基-4-（3-硝基苯）-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-（1-芐基吡咯烷-3-酰基）酯5-甲酯。

YM-09730是作為本申請的申請人的本公司的研究工作者們首先合成的化合物。據(jù)報(bào)道該化合物有血管擴(kuò)張作用和降血壓作用，該化合物也顯示這些作用有良好的持續(xù)性（美國專利No4，220，649;聯(lián)合王國專利No2，014，134，等等）。

YM-09730有兩個(gè)不對稱的碳原子，從立體化學(xué)觀點(diǎn)上設(shè)想，應(yīng)存在基于這些不對稱碳原子的異構(gòu)物，但是在上述專利中并沒有述及這些異構(gòu)物，而且這些異構(gòu)物的存在也未被肯定過。

發(fā)明人首次把YM-09730的非對映立體異構(gòu)物A和B及它們的旋光異構(gòu)物分離，發(fā)現(xiàn)了，異構(gòu)物A（除了特別指出以外，非對映立體異構(gòu)物A和它的右旋光異構(gòu)物一起，下稱為異構(gòu)物A）與異構(gòu)物B（除了特別指出以外，非對映立體異構(gòu)物B和它的旋光異構(gòu)物一起，下稱為異構(gòu)物B）或異構(gòu)物A及B的混合物（YM-09730）比較，具有極為良好的特殊藥效。基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人成功地完成了現(xiàn)在的發(fā)明。在本案中，非對映異構(gòu)物A的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為200至206℃（分解），而它的右旋光異構(gòu)物的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為223至230℃（分解）。相應(yīng)地，本發(fā)明化合物的研究課題是YM-09730異構(gòu)物A，以它的鹽酸鹽的熔點(diǎn)為特征，及其適于藥用的酸加成鹽類。

因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了2，6-雙甲基-4-（3-硝基苯）-1，4雙氫吡啶-3，5-雙羥酸3-（1-芐基吡咯烷-3-酰基）酯5-甲基酯的異構(gòu)物A，非對映異構(gòu)物A的鹽酸鹽的熔點(diǎn)是200至206℃（分解），以及可用于藥用的它的酸加成鹽類。

現(xiàn)在，本發(fā)明中可用于藥用的酸加成鹽類包括丙二酸鹽，草酸鹽，對位-硝基苯甲酸鹽，2-氧代戊二酸鹽，馬來酸鹽，1-蘋果酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，對位-甲苯磺酸鹽，磷酸鹽和琥珀酸鹽。

如下述的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果所顯示，本發(fā)明的異構(gòu)物A或它的可用于藥用的酸加成鹽類，直接施加于冠狀動(dòng)脈中，在冠狀動(dòng)脈血流量的增加率中，它的面積比是非對映異構(gòu)物B的15至38倍，是這些非對映立體異構(gòu)物的等價(jià)混合物的14至35倍，這說明本發(fā)明的異構(gòu)物A對冠狀動(dòng)脈有高度親和性。

另一方面，異構(gòu)物B顯示出與異構(gòu)物等價(jià)混合物幾乎相同的效應(yīng)。這意味著YM-09730的藥理學(xué)作用不是這些異構(gòu)物的物理混合比的簡單平均值。同樣，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的一條新的藥理學(xué)知識(shí)，即是異構(gòu)物A和它的可用于藥用的酸加成鹽類，具有對冠狀動(dòng)脈高度的親和性。它增加了利用本發(fā)明的化合物作為藥物的可能性。

本發(fā)明的異構(gòu)物A或它的可用作藥用的酸加成鹽類的制造方法，可闡明如下。

Ⅰ.非對映異構(gòu)物A的制造：

如上所述，在前述4，220，649號(hào)美國專利和2，014，134號(hào)聯(lián)合王國專利中，沒有說明關(guān)于YM-09730的異構(gòu)物，其后出版的任何報(bào)告中也未見制造這些異構(gòu)物的報(bào)道。一對非對映異構(gòu)物在旋光度絕對值上以及在不同于一般旋光對映體的全部物理和化學(xué)性質(zhì)上是有差別的，因此，如果不搞清這些性質(zhì)，就不可能根據(jù)這些性質(zhì)不同而制造每種異構(gòu)物。

本發(fā)明人等用漢區(qū)氏（Hantzch′s）雙氫吡啶的合成方法[Ann.Chim215，1（1882）]制造YM-09730（見下述參考例子）;并能知道YM-09730是非對映異構(gòu)物A和非對映異構(gòu)物B的等價(jià)混合物。同樣，作為對從基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)的異構(gòu)物混合物中制取非對映異構(gòu)物A的方法，進(jìn)行各種研究的結(jié)果，非對映異構(gòu)物A能以下述方式制取。

（a）非對映異構(gòu)物混合物經(jīng)柱型色層分離法處理，以硅膠作載體，以醋酸乙酯和醋酸混合液為洗提液，從初始洗出液取得非對映異構(gòu)物A而從后面的洗出液取得非對映異構(gòu)物B。這兩種異構(gòu)物是屬于本發(fā)明人等首先搞清楚的新型化合物。

任何通常用于柱型色層分離法的硅膠均可不受限制地用作生產(chǎn)過程中作為柱形色層分離法的載體的硅膠。同樣，作為洗提液的醋酸乙酯和醋酸在混合溶劑中的混合比也不受特殊限制，但通常應(yīng)用含少量醋酸的溶劑。醋酸乙酯的混合比例是30至50V/V，而醋酸則是約1至10V/V，而如果醋酸的含量降低，則洗提所需化合物的時(shí)間就會(huì)延長。洗提率和加工溫度可作適當(dāng)選擇。