[其他]環狀抗凝血劑肽

無效

• 申請號: 88103015
• 申請日: 1988-05-21
• 公開（公告）號: CN88103015A
• 公開（公告）日: 1988-12-21
• 發明（設計）人: 克斯坦安斯·約翰·李;奧·西蒙杰·提
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07K7/04
• 分類號: C07K7/04;A61K37/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明有關于新的環狀肽，它們是有用的抗凝血劑。

在用藥劑治療例如急性深度靜脈血栓形成、肺栓塞、急性動脈末端栓塞形成、心肌梗塞以及散布性血管內凝固等病癥時，抗凝血劑是有用的藥劑。預防性地服用抗凝血劑相信能防止風濕病或動脈硬化性心服臟病患者栓塞的復發，并能防止某些外科的血栓栓塞的并發癥。服用抗凝血劑也已用于治療冠狀動脈和腦血管疾病中。動脈血栓形成，特別是在為心肌和腦供血的動脈中，是致死的主要原因。

水蛭素是由水蛭的唾液腺中析離的一種含65個氨基酸的多肽。它是一種抗凝血劑，是凝血酵素特異性的抑制劑。雖然它很有效，但由于它的量少，很貴，以及在通常服用這樣大小的外來蛋白質時導致的過敏性反應，使得臨床應用由水蛭提取物中的離的水蛭素成為不太可能。

申請人發現水蛭素分子中的一個特別的部位，承擔著、至少是部分地承擔著它的抗凝血活性。這一部位已經化學合成，它的某些環狀類似物看來是連接在凝血酵素的識別位置，但不是在酶催斷裂位置上，后者在空間上是分隔開的。合成肽的競爭性連接防止了纖維蛋白元對凝血酵素識別位置的連接，而這是產生纖維蛋白和血凝塊的先決條件。本發明的肽具有有效的抗凝血活性，并且它的不平常的只連接到凝血酵素的識別位置，而不連接到它的斷裂位置的能力，可能在有關抗凝血療法方面具有科學價值和治療學的意義。

本發明有關于具有結構式1的水蛭素的衍生物：

其中X是氨基末端的殘基，它選自氫、含1至6個碳原子的一個或二個烷基、含2至10個碳原子的一個或二個酰基、含2至10個碳原子的一個或二個酰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基;

A₁是一個化學鍵或是一個由1至5個任意一種氨基酸殘基組成的肽;

A₂是Phe、取代的Phe、β-（2-和3-噻吩基）丙氨酸、β-（2-和3-呋喃基）丙氨酸、β-（2-、3-和4-吡啶基）丙氨酸、β-（苯并噻吩-2-和3-基）丙氨酸、β-（1-和2-萘基）丙氨酸、Tyr或Trp;

A₃是Glu或Asp;

A₅是Ile、Val、Leu、Nle或Thr;

A₆是Pro、Hyp、3，4-去氫Pro、四氫噻唑-4-羧酸酯、Sar、NMe Pgl，或任意一種具有D構型的氨基酸;

A₈是任何一種氨基酸;

A₉是一種親脂性的氨基酸，它選自Tyr、Tyr（SO₃H）、Trp、Phe、Leu、Nle、Ile、Val、His和Pro，或者是含有至少一種上述親脂性氨基酸的二肽;

A₁₀是一個化學鍵或是一個含有1至5個任意氨基酸殘基的肽的片斷;

Y是羧基末端的基團，它選自OH、（C₁-C₄）烷氧基、氨基、一或二（C₁-C₄）烷基取代的氨基或芐氨基;

R、R′、R₁和R^′₁各選自氫或（C₁-C₄）烷基;

B是選自-S-、-S-S-、或-S-Alk₃-S-的殘基;

Alk₁、Alk₂、Alk₃各選自（C₁-C₈）亞甲基或亞乙基;“D”和“L”表示所指示的碳的立體化學各相應于D-半胱氨酸和L-半胱氨酸;

本發明也有關于這些肽衍生物的二聚體和它們的混合物，以及用這些衍生物、二聚體及混合物作為抗凝血劑。

在本專利說明書中采用了下列通用的氨基酸縮寫符號：

Gly-甘氨酸

Ala-丙氨酸

Val-纈氨酸

Leu-亮氨酸

Ile-異亮氨酸

Pro-脯氨酸

Phe-苯丙氨酸

Trp-色氨酸

Met-蛋氨酸

Ser-絲氨酸

Thr-蘇氨酸

Cys-半胱氨酸

Tyr-酪氨酸

Asn-天冬氨酸

Gln-谷氨酰胺

Asp-天冬氨酸

Glu-谷氨酸

Lys-賴氨酸

Arg-精氨酸

His-組氨酸

Nle-正亮氨酸

Hyp-羥基脯氨酸