[其他]環(huán)狀抗凝血肽的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88103009
• 申請(qǐng)日: 1988-05-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN88103009A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克斯坦安斯凱·約翰·李;奧·西蒙杰·提
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K7/64
• 分類(lèi)號(hào): C07K7/64;A61K37/02
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利代理部
• 代理人: 張?jiān)?/td>

本發(fā)明及用作抗凝血?jiǎng)┑男路f的環(huán)狀肽。

抗凝血?jiǎng)┰谌缂毙陨疃褥o脈血栓癥，肺栓塞、四肢的急性動(dòng)脈栓塞、心肌梗塞及播散型血管內(nèi)凝血的藥理學(xué)治療中是有用的治療劑。預(yù)防性使用抗凝血?jiǎng)┍淮_信能防止風(fēng)濕性或動(dòng)脈硬化心臟病患者栓塞的復(fù)發(fā)及防止外科手術(shù)中某些血栓栓塞并發(fā)癥。也曾指出，在治療冠狀動(dòng)脈及腦血管病時(shí)，使用抗凝血?jiǎng)?dòng)脈血栓的形成、特別是在供應(yīng)心肌及肪的動(dòng)脈中的動(dòng)脈血栓的形成是致死的主要原因。

水蛭素是從螞蟥的唾腺中分離出來(lái)的一種65個(gè)殘基的多肽。它是一種抗凝血?jiǎng)此悄傅囊环N特殊的抑制劑。盡管它十分有效，但臨床使用由螞蟥提取物中分離出來(lái)的水蛭素似乎是不可能的，這是因?yàn)槠鋽?shù)量有限，價(jià)格昂貴及會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，這種過(guò)敏反應(yīng)會(huì)隨著服用任何同樣大小的外來(lái)蛋白質(zhì)而產(chǎn)生。

申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了水蛭素和特定部位至少部分地具有抗凝血活性。用化學(xué)方法合成了這個(gè)部位，并且其某些環(huán)狀類(lèi)似物看來(lái)能和凝血酶的識(shí)別部位結(jié)合，而不和在空間上隔開(kāi)的酶促裂解部位結(jié)合。合成肽的結(jié)合作用競(jìng)爭(zhēng)性地防止了纖維蛋白原和凝血酶的識(shí)別部位的結(jié)合，纖維蛋白原和凝血酶的結(jié)合是產(chǎn)生纖維蛋白及凝塊形成的前提條件。本發(fā)明的肽具有顯著的抗凝血活性，它們僅和凝血酶的識(shí)別部位結(jié)合而不和其裂解部位結(jié)合的特殊性能在學(xué)術(shù)上是極有興趣的，并且在治療學(xué)上對(duì)于抗凝血?jiǎng)┋煼ㄊ且粋€(gè)重要的手段。

本發(fā)明涉及式1結(jié)構(gòu)的水蛭素衍生物，

其中X是從氫、1-6個(gè)碳原子的一個(gè)或兩個(gè)烷基、2-10個(gè)碳原子的一個(gè)或兩個(gè)酰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基中選擇出的氨基端基殘基。

A₁是一個(gè)鍵或是含1-5個(gè)任何氨基端基殘基。

A₂是phe、subphe，β-（2-和3-）噻吩基丙氨酸、β（2-和3-）呋喃基丙氨酸、β-（2-，3-，和4-）吡啶基丙氨酸、β-（2-和3-苯并噻吩基）丙氨酸，β-（1-和2-萘基）丙氨酸、Tyr或Trp;

A₃是Glu或Asp;

A₄是任何氨基酸;

A₅是Ile，Val，Leu，Nle或Thr;

A₇是任何氨基酸;

A₈是任何氨基酸;

A₁₀是從Tyr，Tyr（SO₃H），Trp，Phe，Leu，Nle，Ile，Val，His和Pro中選擇出的一種親脂性氨基酸或者是至少含一個(gè)上述親脂性氨基酸的二肽。

A₁₁是一個(gè)鍵或者是含1-5個(gè)任何氨基酸殘基的肽片斷。

Y是從OH，（C₁-C₆）烷氧基，氨基，單或雙（C₁-C₄）烷基取代的氨基或芐氨基中選擇出的羧基端基殘基;

R，R′，R₁，R₁′分別從氫或（C-C）烷基中選擇;

B從-S-，-S-S-，或-S-AlK₃-S-中選擇，

AlK₁，AlK₂和AlK₃分別從（C₁-C₈）亞甲基或1，2-亞乙基中選擇;其中的“D”及“L”表示所指的碳原子的立體化學(xué)分別相應(yīng)于D-半胱氨酸和L-半胱氨酸的構(gòu)型。同時(shí)還指出這些肽衍生物及其混合物的二聚體以及這些肽的衍生物、二聚體及其混合物作為抗凝血?jiǎng)┦褂谩?/p>

本說(shuō)明書(shū)全文使用如下的氨基酸的通用略語(yǔ)：

GLy-甘氨酸

ALa-丙氨酸

VaL-纈氨酸

Leu-亮氨酸

ILe-異亮氨酸

Pro-脯氨酸

Phe-苯丙氨酸

Trp-色氨酸

Met-蛋氨酸

Ser-絲氨酸

Thr-蘇氨酸

Cys-半胱氨酸

Tyr-酪氨酸

Asn-天冬酰胺

Gln-谷氨酰胺

Asp-天冬氨酸

Glu-谷氨酸

Lys-賴(lài)氨酸

Arg-精氨酸

His-組氨酸

Nle-正亮氨酸

Hyp-羥基脯氨酸

3，4-脫氫脯氨酰-3，4-脫氫脯氨酸

Tyr（SO₃H）酪氨酸硫酸酯

Pgl-苯基甘氨酸

NMepgl-N-甲基-苯基甘氨酸