[其他]新型β-D-苯基-硫代木糖苷，其制備方法及在醫(yī)療上的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88102569
• 申請(qǐng)日: 1988-05-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN88102569A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薩姆·羅斯索思;貝拉米費(fèi)朗西斯克;米利特·瓊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 富爾尼埃依諾瓦雄西內(nèi)日公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H5/10
• 分類(lèi)號(hào): C07H5/10;C07H15/20;A61K31/70
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發(fā)明是關(guān)于一種新的工業(yè)產(chǎn)品，如下面式Ⅰ所示β-D-苯基-硫代木糖苷的衍生物。還涉及該衍生物的制備方法用作抗血栓劑，特別是抗靜脈血栓的藥劑。

歐洲專(zhuān)利文件EPD-B-0051023已提出了血小板凝聚抑制劑苯甲酰-苯基-糖苷衍生物和α-羥基芐基苯基糖苷衍生物作為抗?jié)儎“迥垡种苿寡▌┘按竽X氧和劑。

歐洲專(zhuān)利文件EPD-A-0133103也揭示了芐基苯基-糖苷衍生物用作降膽固醇和降血脂藥物。其中一些化合物，特別是例Ⅰ化合物還有抗血栓作用。

我們剛剛發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的β-D-苯基-硫代糖苷其結(jié)構(gòu)與先有技術(shù)的已知化合物不同，它們可用作治療和予防與循環(huán)紊亂有關(guān)的疾病，特別是用作抗靜脈血栓藥物。

本發(fā)明的衍生物顯示令人驚異的抗血栓特性，其療效遠(yuǎn)超過(guò)先有技術(shù)獲得的已知化合物，從后面表Ⅲ所示比較試驗(yàn)的結(jié)果可看出這種效果。

本發(fā)明產(chǎn)品的特征在于選自下列由（ⅰ）（ⅱ）組成的一組化合物：

（ⅰ）如式（Ⅰ）所示的β-D-苯基硫代木糖苷：

其中：

R表示氫原子，囟素原子，硝基或氰基。

A表示硫原子或氧原子。

B表示CH₂，CHOH或CO基團(tuán)。而

Y表示氫原子或酰基;和

（ⅱ）它們的差向（立體）異構(gòu)體，其B為CHOH。

其余的β-D-硫代木糖的羥基能被酰化，特別是被乙酰化。因此本發(fā)明也包括其余β-D-木糖苷的羥基被酰化，特別是被乙酰化的式（Ⅰ）衍生物。

在R基團(tuán)定義中涉及的囟原子，可提及氟、氯、和溴的原子，優(yōu)選的為氯原子。

本發(fā)明提及的酰基中包括含2-5個(gè)碳原子的酰基，優(yōu)選的是乙酰基。

式（Ⅰ）化合物及其相應(yīng)酰化的化合物可通過(guò)下述的成糖苷反應(yīng)制備：

（ⅰ）將式（Ⅱ）化合物

其中A、B和R如上定義，

與選自式（Ⅷa）和式（Ⅷb）所示包括囟代酰基硫代木糖苷和酰基硫代木糖苷化合物中的一種硫代木糖衍生物反應(yīng)：

其中Hal代表諸如氯或溴的囟原子（優(yōu)選的為溴），而Y代表酰基，特別是含2-5個(gè)碳原子的脂肪族酰基，優(yōu)選的是乙酰基;

反應(yīng)在惰性溶劑中并有酸的受體或Lewis酸存在時(shí)進(jìn)行，1摩爾的（Ⅱ）化合物加上約1.1到1.2摩爾的硫代木糖衍生物。

（ⅱ）如果需要的話，可在金屬醇化物參加下（優(yōu)選甲醇鎂或甲醇鈉）在1-4碳的低級(jí)醇（優(yōu)選甲醇）中以室溫（15-25℃）到反應(yīng)液回流溫度間的溫度進(jìn)行脫酰反應(yīng)。

該方法中，重要的是（ⅰ）步的化合物Ⅷa必需是α構(gòu)型的，而化合物Ⅷb既可以是α也可是β構(gòu)型，還可是兩種構(gòu)型的混合物。也可以通過(guò)已知方法，將B代表CO或CHOH的式Ⅰ化合物（酰化或未酰化的）自身還原得到酰化或未酰化的式Ⅰ化合物，其中B代表CHOH或CH。

可以通過(guò)已知方法，將B代表CH或CHOH的式Ⅰ化合物（酰化或未酰化）自身氧化得到B代表CO的酰化或未酰化的式Ⅰ化合物。

在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的成糖苷方法中，優(yōu)選的是下列方法：

KOENIGS-KNORR法（見(jiàn)“The????Carbohydrates，Chemistry????and????Biochemistry”第二版，New????York和London：Academic????Press（1972），Volumel????A，295，301頁(yè)），在選自極性或非極性溶劑（如：二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二惡烷，乙腈，硝基甲烷，苯，甲苯，二甲苯及它們的混合物）的惰性溶劑中將苯酚或Ⅱ的苯硫酚與囟酰基硫代木糖苷Ⅷa縮合，該反應(yīng)需有一種諸如氰化汞或三氟甲基磺酸銀等質(zhì)子受體參加。

HELFERICH法（出處同上292-294頁(yè)），在選自芳香族溶劑，含氯溶劑，醚或它們的混合物的惰性溶劑中，有Lewis酸參加下將式Ⅷb的乙酰硫代木糖苷和苯酚或式Ⅱ的苯硫酚縮合。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，當(dāng)A在式Ⅱ化合物中代表硫時(shí)，制備的第（ⅰ）步中用1摩爾的式Ⅱ硫代化合物與約1.1到1.2摩爾式Ⅷa的囟代酰基硫代木糖苷，有氰化汞參與下在選自極性或非極性的一種惰性溶劑中縮合。

較好是在有1.1到1.3摩爾的氰化汞參與下，用2，3，4-三-O-乙酰-1-溴-α-D-5-硫代吡喃木糖苷在1/1（V∶V苯/硝基甲烷混液中，于0℃到反應(yīng)液回流溫度間最好為約40-50℃）反應(yīng)1-4小時(shí)（最好為約2小時(shí)）。