[其他]新穎的吡唑并[3，4-d]嘧啶、其制備方法及其藥物組合物

無效

• 申請號: 88102247
• 申請日: 1988-04-15
• 公開（公告）號: CN88102247A
• 公開（公告）日: 1988-11-02
• 發明（設計）人: 沃爾特-古納弗里比;沃爾夫綱·肯普;奧比-漢寧·威廉斯
• 申請（專利權）人: 曼海姆泊靈格股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/505;//;23900;23100)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發明涉及新的吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、其制備方法和含這類化合物的藥物組合物。

本發明新穎的吡唑并〔3，4-d〕嘧啶是如下通式的化合物及其與無機酸和有機酸結合的生理上可接受的鹽。

式中R₁為C₁至C₆烷基、C₂至C₆鏈烯基、C₃至C₇環烷基或芳基，R₂為C₂至C₆鏈烯基、C₃至C₇環烷基或芳烷基或雜芳烷基，在其烷基部分具有1至6個碳原子，需要時，可一次或多次地由鹵素、C₁至C₆烷基、羥基、C₁至C₆烷氧基、C₁至C₃鹵代烷基、C₃至C₇烷氧羰基、氨基羰基、C₂至C₇烷基氨基羰基、C₃至C₁₃二烷基氨基羰基、氰基或C₁至C₆烷硫基所取代，R₃是氫原子，或者，需要時，是由羥基一次或多次取代的C₂至C₆烷基，或是四氫呋喃基或四氫吡喃基，其前提是，當R₁是甲基時，R₂不能是未取代的芐基。

由J.Med.Chem.，5，588/1962上已知道，4-〔N-（芐基）-甲基氨基〕-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶可作為有效的抗腫瘤劑。

當通式Ⅰ的化合物含不對稱的碳原子時，旋光化合物和外消旋混合物也是本發明的主題。

新的通式Ⅰ的化合物顯示有價值的藥理特性;特別是其能抑制肺組織樣品中抗原引起的介質釋放和肺組織剝離物的收縮。因而，可將所述化合物用于治療變應性疾病以及炎癥引起的支氣管痙攣和支氣管收縮反應。

所述基團的烷基部分以及鏈烯基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基可以是直鏈或支鏈的。優選的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基和3-戊基。鏈烯基最好是烯丙基。優選的烷氧基和烷硫基包括甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基。

優選的環烷基是環戊基和環己基。

優選的雜烷基是糠基、噻吩甲基和吡啶甲基。

優選的芳烷基包括（例如是）芐基、苯乙基、苯丙基、苯基異丙基和3-甲基-3-苯丙基。

雜烷基含（例如）具有一個或兩個氮原子、氧原子或硫原子的五元或六元環;若是兩個雜原子，所述的雜烷基基團可以相同，也可不同。

一般情況下，芳基是萘基或苯基，最好是苯基。

鹵原子是氟、氯、溴、碘。

R₃最好是氫原子或2-羥乙基、2-羥丙基、2，3-二羥丙基、四氫呋喃-2-基或四氫吡喃-2-基。

除實施例中所提到的化合物外，本發明還包括（尤其是）與實施例中所提到的取代基各種可能組合的所有化合物。

本發明的化合物可這樣制備，即：（例如）按公知的方法，將通式（Ⅱ）的化合物與通式（Ⅲ）的化合物反應;需要時，用由R₃定義的另一基團替代R₃基團，并且需需時，通過用無毒酸中和，將得到的通式（Ⅰ）化合物轉化成為其藥理上可接受的鹽。

式（Ⅱ）中X為反應殘基，R₃具有上述給定的意義，式（Ⅲ）中R₁和R₂具有上述的意義。

反應殘基X可以是（例如）氯原子或溴原子或低級烷硫基。

較理想的是，在酸性結合介質中，通過用通式R₃-Y的化合物烷基化，將其中R₃為氫原子的通式Ⅰ化合物轉化成其中R₃不是氫原子的通式Ⅰ化合物。式R₃-Y中的Y為反應殘基，例如鹵原子或甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。R₃中可能存在的羥基代基可由醚、酯或縮酮保護，并且在烷基化后釋放。

可采用無機酸，如鹽酸、硫酸、于水溶液或有機溶液中，除去四氫呋喃基或四氫吡喃基R₃。