[其他]無懸浮劑的穩定的堿式蔗糖硫酸鋁懸液藥物組合物

無效

• 申請號: 88102143
• 申請日: 1988-04-14
• 公開（公告）號: CN88102143A
• 公開（公告）日: 1988-12-28
• 發明（設計）人: G·薩格諾利;U·康特;P·科洛姆波;C·卡拉麥拉
• 申請（專利權）人: 利薩法爾瑪公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

本發明涉及以穩定的不含懸浮劑之懸液形式存在的藥物組合物，其中以所含堿式蔗糖硫酸鋁（Sucralfate）作為起作用的基本成份。

Sucralfate是堿式蔗糖硫酸鋁，人類醫學上用于治療胃及十二指腸潰瘍。它與產生潰瘍的粘膜部分形成多共價鍵以復蓋胃和十二指腸沾膜而在消化道內起作用。以這種方式可以使損傷的粘膜部分得到有效的保護，同時還可以更好地保護胃粘膜以不受損傷胃的藥物如非甾類抗炎藥物的侵害。

含Sucralfate的組合物一般可做成各種固體的藥劑，如片劑，丸劑或粉劑。

這些藥劑的缺點是減小了起作用的基本成份所占據的表面積，因而會限制它的粘膜保護作用。

基于這些考慮，可將它改進為懸液形式的液體制劑。這些液體制劑能夠更加迅速和完全地沿粘膜移動，因而可確保獲得更大的療效。

在制備藥用懸液時，通常使用懸浮劑來降低懸浮顆粒的沉降速度，而沉降總是會隨著時間延長而出現的，簡單地搖動可以使固體顆粒完全懸浮。

在水劑懸液中，要獲得前面提到的特性，可以加添甘油，葡萄糖或蔗糖糖漿，山梨糖醇溶液或者某些能增加懸浮介質密度的物質，或者加添粘稠劑或增粘劑。能夠增加粘性和阻止固體顆粒沉降的物質通常是纖維素或樹脂的衍生物。通過一般用于藥物領域中的生產穩定懸液的物質來制造含Sucralfate的藥物組合物懸液的所有嘗試均告失敗。

DE專利3430809號描述了一種制備穩定懸液形式的Sucralfate藥物制劑的方法。在該方法中，加入相對于Sucralfate含量之1-5%的樹脂噸膠和1-12.5%的膠溶劑作為懸浮劑。用這種方式獲得了穩定的Sucralfate懸液。但是該方法除了增加了加添劑的成本這一缺點外，操作過程還要求形成懸浮介質和需要將原料粉碎。

現在，我們已經發現，利用Sucralfate具有的特殊的物理化學性質，有可能得到穩定的Sucralfate懸液而無需加添懸浮劑。就這方面來說，我們發現具有合適的理化特性的Sucralfate能起到一種粘稠劑和懸浮劑的作用，因此，能夠制備穩定的懸液而無需使用任何屬于懸浮劑和增粘劑類的加添物，如樹脂噸膠，纖維素衍生物或其它樹脂或膠溶劑等。

這一物化形式還無需將起作用的基本成份微粒化，因為生產的基本成份所具有的直徑均小于10微米。經對人體試驗，證明對所得產品具有很好的耐受性，而且內窺鏡檢查顯示胃灼熱感和上腹疼痛消退，并能改善復發性食管炎（reflux????esophagitis）和胃十二指腸糜爛。

總之，本發明首先涉及將Sucralfate制成一種稱之為濕凝膠的理化形式，用于在無需懸浮劑和增粘劑條件下制備穩定的懸液。

本發明也涉及制備穩定的Sucralfate懸液和得到組合物的方法。

本發明的濕凝膠Sucralfate是從粉狀Sucralfate，經濃度為3.7%至37%的HCl溶液處理同時在室溫下不斷攪拌而制得的。

所得溶液在室溫下經濃度為3.7%至37%的NaOH處理直至pH值達到4.0至4.5之間。

沉淀的凝膠經離心收集，在水中分散攪拌后再離心以洗滌之。重復洗滌數次。

向本法制備的凝膠中按重量每毫升加入0.5-2的防腐劑，如山梨酸或苯甲酸鈉，然后以潮濕狀態保存，直至用于制備懸液。

本發明目的之一的Sucralfate濕凝膠懸浮液表現出粘連粘膜的特性，這一點可由品嘗產物得知。

事實上，當品嘗數毫升該懸浮液時，可以清楚地察覺到口腔粘膜的收縮感，同時伴有明顯的舌頭變白和該產物持久的粘附口腔粘膜的現象。

不具有本發明所要求的物理結構的粉狀的Sucralfate，沒有這一特性。事實上，由商品化的粉狀Sucralfate（由Formion生產）開始制備的懸浮液，在進行品嘗時，并不顯示出本發明產物的那種感覺。

制得的濕凝膠具有下列重量百分組成：

蔗糖硫酸酯????9-31%

鋁????4-14%

水????30-80%

分散相的顆粒特性（Coulter????Counter????TAⅡ，毛細孔為70μ）附圖1。

測定的范圍：1.3-40μ

體積-表面直徑：3-4μ（小于6μ）

小于5μ的固體的重量百分數：不低于50%

流變特性（Rotovisco????RV12;NV和MVI測定系統，溫度25℃）附圖2。

該水性懸浮液存在著靜態和動態的蠕變限度，介于50至100之間（特別是對于25℃的20%wt/vl的懸浮液），甚至為取樣而經攪拌之后的懸浮液也是如此。