[其他]喹啉羧酸的制備方法

無效

• 申請號: 88101907
• 申請日: 1988-04-07
• 公開（公告）號: CN88101907A
• 公開（公告）日: 1988-10-26
• 發明（設計）人: 伊斯特萬·赫曼克茲;吉扎·科列茲特里;列里·瓦斯瓦里·尼·德布里克茲;安吉內斯·霍萬斯;瑪麗亞·巴羅;皮特·里特里;吉迪特·西波斯;安妮科·帕約;卡塔琳·瑪瑪羅西·西;尼·凱爾娜
• 申請（專利權）人: 奇諾英藥物化學工廠有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07F5/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧

本發明涉及制備1-環丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸衍生物及其可供藥用鹽的新方法。

眾所周知，通式Ⅰ的1-環丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸衍生物

（其中R代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基）具有很高的抗菌活性（Eur.J.Clin.Microbiol.1983，2，Page????lll;J.Clin.Pharmacol.1985，25，Page????82;Drugs????Exptl.Clin.Res.1985，5，Page????317）.

在溶劑存在下，1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸和環胺于135-140℃反應2小時可得通式Ⅰ的喹啉羧酸（German????Off.3.033.157;German????Off.3.142.854）。

本發明提供一種制備通式Ⅰ的1-環丙基-7-取代基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸衍生物（其中R同上述定義）的新方法，包括把通式Ⅱ的化合物

（其中R¹和R²相同或不同，并代表鹵素、被鹵素任意取代含2到6個碳原子的脂肪酰氧基或含7到11個碳原子的芳香酰氧基）與通式Ⅲ的環胺

（其中R³代表氫、甲基或乙基）或它的鹽反應，并將所得的通式Ⅳ的化合物

（其中R、R¹和R²如上所述）水解。

本發明方法的優點是使期望的通式Ⅰ化合物的制備方法簡單，收率高且反應時間短。

按照本發明首選的具體方法可以不經分離，直接將通式Ⅳ的硼酸酯衍生物（其中R、R¹和R²如上所述）轉化為期望的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。

通式Ⅳ的硼酸酯衍生物是新化合物。

在惰性有機溶劑和酸性結合劑存在下，通式Ⅱ的硼酸酯衍生物和通式Ⅲ的環胺可以各種方式反應。

最好用酰胺（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺）、酮（如丙酮、甲乙酮）、醚（如二噁烷、四氫呋喃、乙醚）、酯（如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯）、亞砜（如二甲亞砜）、醇（如甲醇、乙醇、1-癸醇、丁醇）作惰性有機溶劑。

可用有機堿或無機堿作酸結合劑。有機堿類是三烷基胺（如三乙胺、三丁胺）、環胺（如吡啶，1，5-二氮雜二環〔5，4，0〕+一-5-烯、1，5-二氮雜二環〔4，3，0〕壬-5-烯、1，4-二氮雜二環〔2，2，2〕辛烷，無機堿最好是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽。因此，最好用碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等或過量的通式Ⅲ的胺為酸結合劑。

通式Ⅱ的硼衍生物和通式Ⅲ的環胺的反應溫度取決于所用的溶劑，根據反應溫度，反應時間可以在半小時到10小時之間。如果反應溫度較高，則反應時間可以縮短。以上僅是較佳反應條件，也可使用其它條件。

通式Ⅳ的硼酸酯（其中R、R¹和R²如上所述）可事先分離或不分離，在酸性或堿性條件下水解成所要的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。如果需要，通式Ⅳ的化合物（其中R如上所述）可經冷卻從反應混合物中沉淀出來，也可用過濾或離心分離。

堿性水解最好是將堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或堿土金屬的氫氧化物的水溶液加熱。最好用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈣、碳酸氫鉀水溶液。也可用有機胺（如三乙基胺）進行水解。

酸性水解最好用無機酸水溶液完成。可與同樣的鹽酸、溴化氫、硫酸或磷酸水溶液一起加熱，將通式Ⅳ的硼酸酯水解。也可以用有機酸（如乙酸、丙酸等）進行水解。

通式Ⅳ化合物的水解也可在水可溶有機溶劑存在下在含水的介質中進行。為此目的，可用諸如醇（如甲醇、乙醇）、酮（如丙酮）、醚（如二噁烷），酰胺（如甲酰胺、二甲基甲酰胺）、亞砜（如二甲基亞砜）、或吡啶。

調節水溶液的pH值到合適的值，將所得的通式Ⅰ喹啉-3-羧酸游離，再用諸如過濾或離心將沉淀的結晶分出，或經含水反應混合物親脂化分離產物。

用已知的方法可將通式Ⅰ的化合物轉化成可供藥用的鹽。這樣，最好用鹵化氫、磺酸、硫酸或有機酸形成酸加成鹽，可生成鹽酸鹽、氫溴酸鹽、4-甲基-苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、丁二烯二酸鹽、苯甲酸鹽等。通式Ⅰ化合物也可用堿金屬、堿土金屬或其它金屬離子成鹽。從而可以制備鈉、鉀、鎂、銀和銅等鹽。