[其他]抗心律不齊藥

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 88101782
• 申請(qǐng)日: 1988-03-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN88101782A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彼得·愛(ài)德華·克羅斯;約翰·埃德蒙·阿羅史密斯
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 菲澤有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D223/16
• 分類(lèi)號(hào): C07D223/16;A61K31/55
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發(fā)明涉及某些用作抗心律不齊藥物的苯并吖庚因氨磺酰類(lèi)化合物及其中間體。

本發(fā)明抗心律不齊化合物可以延長(zhǎng)心肌和傳導(dǎo)組織的動(dòng)作電位時(shí)間，因此可以增強(qiáng)對(duì)早期刺激的不應(yīng)性。所以按照Vaughan????Williams分類(lèi)法（Anti-Arrhythmic????Action，E.M.Vaughan????Williams，Academic????Press，1980），這類(lèi)化合物屬于Ⅲ型抗心律不齊藥。無(wú)論是在體內(nèi)還是體外，它們對(duì)心房，心室及傳導(dǎo)組織均有效，因此可用于預(yù)防和治療包括心房和心室纖維顫動(dòng)在內(nèi)的各種心室和心室上心律不齊。由于它們不改變脈沖傳導(dǎo)速度，因此，與現(xiàn)有藥物（多為Ⅰ型）相比，更不易突然引起或加重心律不齊，而且更不易產(chǎn)生神經(jīng)病學(xué)付作用。其中某些化合物還具有一定的增強(qiáng)收縮力的作用，因此特別有利于治療心臟收縮功能受損的患者。

本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如下的化合物及其藥物上可接受的鹽：

式中：R¹是H，C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基;X是氧，或是一直接連鍵;

R²和R³（彼此相同或不同）各自是C₁-C₄烷基，其前提是：當(dāng)X是-NHCO-時(shí)，R²和R³相同。這些式（Ⅰ）化合物是抗心律不齊藥。

可取的烷基和烷氧基是甲基和甲氧基。

R¹最好是H，甲基或甲氧基，最佳者為H。R²和R³最好相同，并且最好是甲基。X最好是0或直接連鍵。

其最佳化合物中，R¹是H，R²和R³是甲基，X是0或直接連鍵。

最好的一種化合物結(jié)構(gòu)式為：

將這類(lèi)化合物命名為下式，即1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并吖庚因的衍生物：

另外，本發(fā)明還包括下式中間體：

式中：R¹如式（Ⅰ）所定義，并且（a）X的定義如式（Ⅰ）所述，R^a和R^b彼此相同，為-NO₂或-NH₂，或者（b）X是0或直接連鍵，R^a是-NO₂，R^b是-NH₂。

下列式（B）和式（C）中間體也屬于本發(fā)明的范疇，式（B）為：

式中R^c是-NO₂，-NH₂或-NHSO₂（C₁-C₄烷基）;式（C）為：

式中R²如式（Ⅰ）所定義。

按下列反應(yīng)式所述，將相應(yīng)的二氨基化合物酰化，可以制得式中R²和R³彼此相同的式（Ⅰ）化合物：

該?；磻?yīng)的經(jīng)典反應(yīng)條件為：于適宜的有機(jī)溶劑中（如：二氯甲烷，吡啶，或N-甲基嗎啉），在約室溫下，在任意的酸受體存在下（如：三乙胺，碳酸鉀，碳酸氫鈉，吡啶或N-甲基嗎啉）進(jìn)行。事實(shí)上，最好采用C₁-C₄烷磺酸酐或磺酰氯為?；瘎?，在吡啶或N-甲基嗎啉（由于這些化合物既可以起溶劑的作用又可以起酸受體的作用）中進(jìn)行該?；磻?yīng)。顯然，必須使用至少兩個(gè)當(dāng)量的酰化劑。然后可按慣用方法分離并純化式（Ⅰ）產(chǎn)物。

按下列制備實(shí)施例詳細(xì)描述的慣用方法，可制得式（Ⅱ）起始原料。其合成路線反應(yīng)式如下：

（a）按下列路線可制得式中X是氧或直接連鍵的式（Ⅱ）起始原料：

其中R¹如式（Ⅰ）所定義，X是0或直接連鍵。

在上述反應(yīng)式的第二步中，最好采用碘化鈉作催化劑，但并非必須。也可以選用除鹵素之外的其它離去基團(tuán)，如：甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。最好加入像碳酸鉀這樣的酸受體。另外也可采用像碳酸鈉或碳酸氫鈉這樣的酸受體。

（b）通過(guò)下列路線也可制得式中X是0或直接連鍵的式（Ⅱ）起始