[其他]4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-呱嗪基丁苯基丁三唑酮類的制備方法

無效

• 申請號: 88101660
• 申請日: 1988-03-25
• 公開（公告）號: CN88101660A
• 公開（公告）日: 1988-11-09
• 發明（設計）人: 真·希利斯;里奧·雅各布斯·約瑟夫·巴克斯;路易·約瑟夫·伊利沙伯·范德韋肯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D405/12;//;23364;24908;31728)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

美國專利4，267，179介紹大量的（4-苯基-1-哌嗪基-芳氧基甲基-1，3-二氧戊環-2-基）甲基-1H-咪唑類和1H-1，2，4-三唑類雜環衍生物，據介紹，這些化合物具有抗真菌和抗細菌的作用。

完全出乎預料，現已發現在所說美國專利4，267，179中所介紹化合物的2-（2，4-二氟苯基）-1，3-二氧戊環同系物顯示更佳的抗微生物作用，尤其是抗屬于曲霉菌屬的真菌。

本發明涉及式（Ⅰ）所示的1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑化合物及其藥學上可以接受的酸加成鹽和立體化學異構體。式（Ⅰ）為：

式中：Q是N或CH;

R是氫，C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基;和

R¹是氫，C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基;

其中芳基是由多至3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和三氟甲基。

在前述定義中，術語“鹵素”泛指氟，氯，溴、碘;術語“C_1-6烷基”意指含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴基，如：甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙基，1-甲基丙基，丁基，戊基，己基等。

式中R為氫的式（Ⅰ）化合物在其結構中含有互變異構系統，因此，這些化合物可以以其各種互變異構的單體存在，其互變異構體兩者均屬于本發明的范疇。

式（Ⅰ）化合物可以以水合物或溶劑加成物形式存在，所有這些形式均屬于本發明的范疇。

本發明中的優選化合物是式中R和R¹各自為氫或C_1-6烷基的式（Ⅰ）化合物。

更優選的化合物是式中R¹是氫，R是C_1-6烷基的上述優選化合物。

特別優選的化合物是式中在二氧戊環部分取代基為順式構型的上述更優選的化合物。

具體的一組式（Ⅰ）化合物包括式中Q為氮的上述化合物，上述優選的或特別優選的化合物。

最優選的化合物選自：順式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊環-4-基〕甲氧基〕-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氫-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮和順式-4-〔4-〔4-〔4-〔〔2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊環-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪基）苯基〕-2-（1，2-二甲基丙基）-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮及其藥學上可以接受的鹽。

為了簡化式（Ⅰ）化合物，及其在制備中所使用的某些起始原料和中間體的結構表示方法，在下文中將用符號D代表2-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-咪唑-1-基甲基或1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧戊環-4-基基團：

用式（Ⅱ）烷基化劑將式（Ⅲ）所示適宜取代的苯酚O-烷基化，即可制得式（Ⅰ）化合物。反應式如下：

在式（Ⅱ）和大量的下述中間體中，W代表反應活性離去基團，如：鹵素，最好是氯，溴或碘或磺酰氧基，如：甲磺酰氧基，2-萘磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基等。

（Ⅱ）與（Ⅲ）的烷基化反應可以在已知的進行O-烷基化反應的條件下進行。所說O-烷基化反應一般可在適當的反應惰性溶劑中，在適宜的堿存在下進行。適宜的反應惰性溶劑有：芳香烴，如：苯，甲苯，二甲苯，等等;鹵代烴，如：二氯甲烷，氯仿等等;低級烷醇，如：甲醇，乙醇，1-丁醇，等等;酮，如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如：1，4-噁烷，乙醚，四氫呋喃等;偶極非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺（DMF），N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，二甲亞砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷二酮等，或所說溶劑的混合物。可以用適宜的堿吸收在該反應過程中釋放出的酸，例如堿或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物，烷氧化物，氫化物或氨化物，如：碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉，氨基鈉等，或者是有機堿，例如胺，如：三乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-甲基嗎啉等。在某些情況下，最好按慣用方法，如：（Ⅲ）與金屬堿（如：氫化鈉，氫氧化鈉等）反應，先將取代苯酚（Ⅲ）轉化成其金屬鹽，最好是鈉鹽，并且在與（Ⅱ）的反應中使用該鹽。