[其他]4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-呱嗪基丁苯基丁三唑酮類的制備方法

無效

• 申請號: 88101660
• 申請日: 1988-03-25
• 公開（公告）號: CN88101660A
• 公開（公告）日: 1988-11-09
• 發明（設計）人: 真·希利斯;里奧·雅各布斯·約瑟夫·巴克斯;路易·約瑟夫·伊利沙伯·范德韋肯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D405/12;//;23364;24908;31728)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

1、一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥學上可以接受的鹽或立體化學異構體的方法，式(Ⅰ)為，

式中，Q是N或CH，

R是氫，C_1-6烷基，或芳基C_1-6烷基，和

R是氫，C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基，

式中芳基是由多至3個取代基任意取代的苯基，各取代基分別選自鹵素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，三氟甲基，該方法的特征在于：

a)在反應惰性溶劑中，在堿存在下，用式(Ⅱ)二氧戊環烷衍生物將式(Ⅲ)苯酚O-烷基化，式(Ⅱ)為，

式中Q的定義同上所述，W是反應活性離去基團，式(Ⅲ)為，

式中R和R¹的定義同上所述，

b)在反應惰性溶劑中，在酸存在下，式(Ⅳ)酮與式(Ⅴ)二醇縮醛化，并伴隨著除去水，式(Ⅳ)為，

式中Q的定義同上所述，式(Ⅴ)為，

式中，R、R¹的定義同上所述，

c)在反應惰性溶劑中，用式(Ⅶ)中間體將式(Ⅵ)的唑或其鹽N-烷化，式(Ⅵ)為，

式中Q的定義同上所述，式(Ⅷ)為，

式中R、R¹的定義同上所述，W是反應活性離去基團，

d)在反應惰性極性溶劑中，式(Ⅷ)或(Ⅺ)中間體分別與式(Ⅸ)或(Ⅹ)苯胺環合，式(Ⅷ)、(Ⅺ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)分別為：

式中Q、R、R¹、W的定義同上所述，

e)在反應惰性溶劑中分別用式(Ⅷ)或(ⅩⅣ)苯胺將式(ⅩⅡ)或(ⅩⅤ)哌嗪N-烷基化，式(ⅩⅡ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)分別為：

式中Q、R、R¹的定義同上所述，W¹是反應活性離去基團，

f)式(ⅩⅥ)苯胺或式(ⅩⅧ)肼羧酸酰胺在反應惰性溶劑中分別與式(ⅩⅦ)或式(ⅩⅨ)試劑環合，由此得到式(Ⅰ-a)化合物，如有必要，在反應惰性介質中用式(ⅩⅩ)烷基化劑任意地將式(Ⅰ-a)化合物N-烷基化，由此得到式(Ⅰ-b)化合物，并且，如有必要，通過用適宜的藥學上可以接受的酸處理，可以將式(Ⅰ)化合物進一步轉化成鹽，或反之，用堿將該鹽轉化成其游離堿，和/或制備其立體化學異構體，式(ⅩⅥ)(ⅩⅧ)分別為：

上式中Q的定義同前所述，式(ⅩⅦ)、(ⅩⅨ)分別為：

上式中R¹的定義同上所述L¹和L²均代表離去基團，式(Ⅰ-a)、(ⅩⅩ)、(Ⅰ-b)分別為：

上式中Q、R¹的定義同上所述，R²是C_1-6烷基或(芳基)C_1-6烷基，W是反應活性離去基團，式(Ⅰ-b)為。

2、根據權利要求1所述制備式（Ⅰ）化合物的方法，其中反應物中的R和R¹各自為氫或C_1-6烷基。

3、根據權利要求2所述制備式（Ⅰ）化合物的方法，其中反應物中的R¹是氫，R是C_1-6烷基。

4、根據權利要求3所述制備式（Ⅰ）化合物的方法，其中反應物中的二氧戊環上的取代基為順式構型。

5、根據權利要求1所述制備式（Ⅰ）化合物的方法，其中反應物的Q是氮。