[其他]具有類視網膜活性和含有雜芳香族和雜二環基團的取代乙炔及制備方法

無效

• 申請號: 88101424
• 申請日: 1988-03-19
• 公開（公告）號: CN88101424A
• 公開（公告）日: 1988-10-05
• 發明（設計）人: 羅沙索·奧·斯·錢德拉拉特納
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07D407/06;A61K31/44;33506;21354);31104;21354)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼,王巍

本發明涉及具有類視網膜活性的新化合物。更具體是涉及含有一個乙炔基雜芳香酸部分和第二個為四氫喹啉基，二氫苯并噻喃基，苯并二氫吡喃基部分的化合物。酸官能團還可被轉換成醇，醛，酮或其衍生物，或被還原成-CH₃。可以預料到這些化合物的氧化產物，特別是二氫苯并噻喃基化合物的二氧化物，也具有類似于母體化合物的活性。

1985年1月9日公開的歐洲專利申請0133795中，揭示了通式4-（2-（4，4-二甲基-6-X）-2-甲基乙炔基）苯甲酸的羧酸衍生物具有抑制軟骨變形作用，通式中X未示四氫喹啉基，苯并二氫吡喃基或二氫苯并噻喃基。M.I.Dawson等人在醫學化學雜志，第27卷，1516頁的文章中揭示了類似于本發明的化合物，他的用炔屬基團代替甲基取代的反式雙鍵（Dawson中所顯示的）。并且在Dawson中，芳香基部分不是本文所述的雜芳香基團，而是苯基。在1986年4月2日公開的歐洲專利申請176034A中，也提示了含有乙炔基苯甲酸的四氫萘化合物。

本發明是關于下面式Ⅰ化合物

式中X是S，O或NR¹其中R¹是氫或低級烷基;R是氫或低級烷基;A是吡啶基，噻吩基，呋喃基，噠嗪基，噻啶基或吡嗪基;n是0-5;并且B是H，-COOH或其藥物上可接受的鹽，酯或酰胺，-CH₂OH或醚或酯的衍生物，或-CHO或縮醛衍生物，或-COR₁或縮酮衍生物其中R₁是-（CH₂）mCH₃（m是0-4）。

本發明第二方面是關于使用式Ⅰ化合物治療皮膚病，例如痤瘡，達里埃氏病，牛皮癬，鱗癬，濕疹，特應性皮炎和上皮癌。這些化合物還可以用于治療關節炎病癥和其它免疫性疾病（例如紅斑狼瘡），促進傷口愈合，干眼綜合癥以及消除陽光損傷皮膚。

本發明還涉及一種藥物配方，該配方包括式Ⅰ化合物和用于組合的藥物上可接受的賦形劑。

本發明的另一方面是關于制備式Ⅰ化合物的方法，其包括在有Pd（PQ₃）₄（Q是苯基）或類似配合物存在下，式Ⅱ化合物同式Ⅲ化合物反應得到相應的式Ⅰ化合物，

式中X¹是鹵素，較好為I;n和A定義同上;B是H，或一個保護的酸，醇，醛或酮;

或去除式Ⅰ的保護的酸，醇，醛或酮或把下式化合物（n是0-4）進行反應得到式Ⅰ的酸;

或把式Ⅰ的酸轉化成鹽;

或形成酸加成鹽;

把式Ⅰ的酸轉化成酯;

或把式Ⅰ的酸轉化成酰胺;

或Ⅰ的酸還原成醇或醛;

或把式Ⅰ的醇轉化成醚或酯;

或把式Ⅰ的醇氧化成醛;

或把式Ⅰ的醛轉化成縮醛;

或把式Ⅰ的酮轉化成縮酮。

本文所用述語“酯”是指和包括屬于有機化學經典使用述語定義內的任何化合物。當A為-COOH時，該述語包括處理有醇官能團所衍生得到的產物。如酯是由A為-CH₂OH的化合物衍生得到的，那么這個述語包括式-CH₂OOCR化合物，其中R是任何取代的或未取代的脂肪族，芳香族或脂肪一芳香族基團。

較理想的酯是由10或10多個碳原子的飽和脂肪醇或酸，或5到10個碳原子的環狀或飽和脂肪環醇和酸衍生得到的酯。最佳的脂肪酯是低級烷基酸和醇衍生得到的化合物，在本文，無論何處凡使用的低級烷基均指1-6個碳原子，但苯基或低級烷基苯基酯也是較理想的。

酰胺具有有機化學經典的定義。在本文情況里，酰胺包括未取代酰胺和全部脂肪和芳香族單和二取代酰胺。較好的酰胺是由10或十多個碳原子的飽和脂肪基或環基或5至10個碳原子的飽和脂肪環基衍生得到的單和二取代酰胺。那些由低級烷基胺得到的酰胺最好。由苯基或低級烷基苯基胺衍生得到的單和二取代酰胺也是理想的，這對未取代酰胺也是如此。

縮醛和縮酮包括式-CK的基團，其中K是（-OR）₂，這里R為低級烷基。K也可為-OR₁O-，其中R₁是2-5個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基。

凡具有能形成例如酸或胺官能度等鹽的本發明化合物，都能制成其藥物上可接受的鹽。藥物上可接受的鹽是指保留母體化合物活性并且對給藥者或給藥后的用者都不引起有害或不利影響的任何鹽類。