[其他]雜環基-2-丙炔-1-胺

無效

• 申請號: 88101039
• 申請日: 1988-02-26
• 公開（公告）號: CN88101039A
• 公開（公告）日: 1988-10-05
• 發明（設計）人: 巴加爾·索馬斯·M;克里默·勞倫斯·C;麥克卡思·詹姆斯·R
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;C07D307/52;A61K31/38;A61K31/34
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉惠

本發明是關于新的雜環基-2-丙炔-1-胺、中間體、它們的生產方法、藥物的組合物以及用這些化合物治療高血壓的方法。

更明確地說，本發明是關于如下通式的丙炔胺及其可供藥用的酸加成鹽類。

雜環基-C≡C-CH₂-NH₂

（Ⅰ）

上式中雜環基為2-或3-噻吩基，也可為2-或3-呋喃基，每個噻吩及呋喃環都可任意地被1到3個基團所取代，這些基團選自1到約6個碳原子的低級烷基、1到約6個碳原子的烷氧基、1到約6個碳原子的烷硫基、羧酸、囟素或羥甲基。這些化合物是多巴胺-β-羥化酶的抑制劑，是有用的抗血壓劑。

當噻吩基或呋喃基雜環被二或三取代時，取代基可以相同或不同。最好是，雜環未被取代或被單取代。

本文中所述的術語“低級烷基”，意指并包括1到約6個碳原子的基團，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，可以是直鏈或支鏈。術語“烷氧基”指-OR基團，其中R定義如上述低級烷基。術語“烷硫基”指-SR基團，其中R定義如上述低級烷基。術語“囟素”指氯、溴和氟。優選的取代基包括甲基、甲氧基、甲硫基和囟素。

用于說明本發明化合物的例子包括3-（2-噻吩基）-2-丙炔-1-胺、3-（3-噻吩基）-2-丙炔-1-胺、3-（2-呋喃基）-2-丙炔-1-胺、3-（3-呋喃基）-2-丙炔-1-胺、3-〔2-（5-氯噻吩基）〕-2-丙炔-1-胺、3-〔2-（5-甲基噻吩基）〕-2-丙炔-1-胺、3-〔2-（5-氟噻吩基）〕-2-丙炔-1-胺、3-〔3-（5-甲硫基噻吩基）〕-2-丙炔-1-胺、3-〔3-（5-羥甲基噻吩基）〕-2-丙炔-1-胺、3-〔2-（5-甲基呋喃基）〕-2-丙炔-1-胺、3-〔3-（5-氟呋喃基）-2-丙炔-1-胺、3-〔3-（5-羧基呋喃基）〕-2-丙炔-1-胺及其可用于治療的酸加成鹽。

代表性的鹽是由無毒的有機或無機酸所生成的鹽，例如，這些鹽由下列酸所生成：鹽酸、溴氫酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、桂皮酸、棕櫚酸、衣康酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。

本發明的丙炔胺（Ⅰ）可容易地用一系列反應制備，它們由下列反應

上列式中φ代表苯基，雜環基如前定義。

上述反應式實際上表示，丙炔胺類化合物（1）可以通過將適當的2-丙炔-1-基鄰苯二甲酰亞胺（Ⅵ）和水合肼（H₂NNH₂·H₂O）在如甲醇（MeoH）的有機溶劑中回流而制備。該適當的鄰苯二甲酰亞胺（Ⅵ）可得自已知的方法，它的合成路線之一如上述反應式所示，其中2-丙炔-1-醇（Ⅲ）在氮氣和催化劑〔如氯化雙（三苯基膦）-鈀〔（φP）PdCl₂〕、碘化亞酮（CuI）和三乙胺（Et₃N）〕存在下，和適當的2-或3-碘代雜環（Ⅱ）（其中Het如上定義）反應，得到由（Ⅳ）所示的醇。該適當的醇在二氯甲烷（CH₂Cl₂）和三乙胺存在下與甲磺酰氯（CH₃SO₂Cl）反應得適當的甲磺酸酯（Ⅴ），該甲磺酸酯在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中和鄰苯二甲酰亞胺鉀（K-鄰苯二甲酰亞胺）反應得（Ⅵ）。化合物（Ⅰ）的游離堿可用常規方法轉變為酸加成鹽。

前述反應式用如下具體的實施例進一步舉例說明：

實施例1

3-（2-噻吩基）-2-丙炔-1-胺

將碘化亞酮（5.96克（g），0.0313摩爾（m）、氯化雙（三苯基膦）鈀（11.0克;0.0157摩爾）和800毫升三乙胺經注射器加入至2-丙炔-1-醇（27.2克，0.485摩爾）的50毫升三乙胺溶液中（在氮氣下）。于該生成的棕色懸浮液再加入2-碘代噻吩（84.9克，0.404摩爾）的50毫升江膠液，該溶液是經注射器緩慢加入的。反應混合物達到40℃后再在冰浴中冷卻至20℃。三十分鐘后，將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮得黑色油狀物。經球對球蒸餾（120℃/0.4托）純化得49.6克（89%）醇，為黃色油狀物。