[其他]烷基褪黑激素

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 88100478
• 申請日: 1988-02-01
• 公開（公告）號: CN88100478A
• 公開（公告）日: 1988-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邁克爾·愛德華·弗洛
• 申請（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 馬崇德,盧新華

本發(fā)明是關(guān)于具有重要藥理活性的吲哚衍生物及其制備方法和中間體。

按照系統(tǒng)命名法，褪黑激素是N-〔2（5-甲氧基-3-吲哚基）-乙基〕乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

以化合物的俗名為名字的化合物包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺和N-乙酰基-O-甲基-5-羥色胺。松果體腺激素，褪黑激素具有抑制排卵的活性。Chu，Wortman和Axelrod〔Endocrinology（內(nèi)分泌學(xué)），75，238（1964）〕用褪黑激素抑制了大鼠和小鼠的發(fā)情和排卵。

已經(jīng)制備了幾種取代的褪黑激素，F(xiàn)laugh等〔J.Med.Chem.，22，63（1979）〕制備了6-氯和6-氟褪黑激素。這些化合物表現(xiàn)出比母體有更強(qiáng)的抑制排卵作用。曾制備過α-甲基-6-氯褪黑激素，但和母體相比α-甲基取代作用并不增加排卵抑制作用。

Frohn等〔Life????Sci.，27，2043（1980）〕制備了N-乙酰基-5，6-二甲氧基色胺及一些烷基鏈更長的N-酰基衍生物。Frohn等研究了褪黑激素類似物的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)只有把乙酰基換成丙酰基或丁酰基，并在6-位上鹵化，才能提高活性。改變其它結(jié)構(gòu)反而降低活性。據(jù)報(bào)導(dǎo)α-甲基-6-氯褪黑激素是沒有活性的。

關(guān)于β-烷基褪黑激素未見報(bào)導(dǎo)。按照Frohn的看法，α-甲基化會(huì)降低活性，β-烷基化估計(jì)不會(huì)得出有活性的排卵抑制劑。

本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式為（Ⅰ）的化合物：

其中R¹代表H、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基;

R²代表C₁-C₄烷基;

R³代表H;

R⁴代表H，鹵代乙酰基、C₁-C₅烷酰基、苯甲酰基、被鹵素或C₁-C₄烷基取代的苯甲酰基;

R⁵和R⁶分別代表素H或鹵素;

R⁷代表H或C₁-C₄烷基。本發(fā)明也提供了包含具有上述結(jié)構(gòu)的化合物與制藥上適用的載體或稀釋劑的藥物制劑，還提供了施用結(jié)構(gòu)式為（Ⅰ）的化合物抑制雌性哺乳動(dòng)物或鳥類排卵的方法。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，還包括下面結(jié)構(gòu)的中間體。

其中R²、R⁵、R⁶和R⁷代表的內(nèi)容同前;R³代素H或COOH;Q是

但若R³是COOH，則Q必須是-CH₂NH₂。

本發(fā)明中較好的化合物是其結(jié)構(gòu)式中R¹代表C₁-C₄烷基，R²代表C₁-C₄烷基，R³和R⁴代表H，R⁵和R⁶分別代表H或鹵素，R⁷代表C₁-C₄烷基的化合物。尤其好的化合物是其結(jié)構(gòu)式中R¹、R³和R⁴同前面較好類型的化合物中所述的，R²代表甲基或乙基，R⁵和R⁶分別代表H、F或Cl，R⁷代表甲基的化合物。而本發(fā)明中最好的化合物是β-甲基-6，7-二氯褪黑激素，β-甲基-6-氯褪黑激素和β-甲基褪黑激素。

前面用過并遍及全文的有關(guān)術(shù)語的具體意義如下：

“鹵素”指F、Cl、Br和I。

“C₁-C₄烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

“C₁-C₄烷氧基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醚基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。