[其他]喹諾酮羧酸的制備及其中間體

無效

• 申請號: 88100318
• 申請日: 1988-01-21
• 公開（公告）號: CN88100318A
• 公開（公告）日: 1988-08-03
• 發明（設計）人: 入倉勉;鈴江清吾;村山哲;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D207/14;C07C69/66;//;20714;21556)
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 徐志奇

本發明涉及制備下列結構式：表示的一種喹諾酮羧酸的某一新方法及具有下列結構式：表示的中間體，其中R為氫原子或低級烷基基團，X為鹵素原子，R¹和R²各自定義為獨立的氫原子或一種氨基基團的保護基團，或R¹和R²一起為一種保護基團，和

其中R、R¹、R²和X的定義如上。

本發明涉及制備結構式(I)：的一種化合物的一種改進的方法。

日本已公開的專利申請86/255181描述了制備結構式(I)的一種喹諾酮羧酸的方法，包括用一種吡咯烷衍生物處理一種中間體(II)，如下式所示其中R為氫原子或低級烷基基團，X為鹵素原子，Y¹和Y²各自定義為獨立的氫原子或一種氨基保護基團，或Y¹和Y²一起為一種保護基團。

上述8-氯-6-氟-7-取代氨基一喹諾酮羧酸的制備是通過常用的方法如8-氯-6，7-二氟喹諾酮羧酸衍生物與取代胺縮合而實現的。在該過程中，由于逆反應引起產物純度的降低，其中6號位與胺衍生物的反應得出無抗細菌活性的6-氨基取代異構體(VII)，去除該異構體的純化過程導致產率的下降。在我們關于2，3，4，5-四氟-1-硝基苯與取代環胺的親核取代研究中，發現發生了嚴格定位選擇取代，特別是在一種極性溶劑中在吸電子基團(例如，硝基基團)的對位，且在Nippon?Kagaku?Kaishi，10，2054(1985)中報道過。

我們在上述報道基礎上繼續研究，導致高質量和高產率的結構式(I)的化合物的一種改進的(制備)方法，如下式所示。

一種對位-(取代吡咯烷基)苯甲酰乙酸衍生物(IV)通過一種苯甲酰乙酸衍生物(II)與一種取代吡咯烷(III)反應來制備，其中R為氫原子或低級烷基基團，X為鹵素原子，最好為氟原子或氯原子，且R¹和R²為各自獨立的氫原子，低級酰基基團即例如乙酰基、丙酰基和丁酰基基團、烷氧基羰基基團即例如乙氧羰基、叔丁氧羰基或取代或未取代的苯甲氧基羰基基團，或R¹和R²一起為鄰苯二甲酰基團。該反應通過在一種極性溶劑如乙腈、二甲亞砜(DMSO)、N、N′-二甲基基甲酰胺(DMF)、乙醇、二噁烷、四氫呋喃(THF)、水和它們的混合物中，在0℃至所用的溶劑的沸點下，在一種堿性催化劑存在下，用等摩爾或過量的取代吡咯烷處理苯甲酰乙酸衍生物而進行。該堿性催化劑的實例為無機堿即例如碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟氟化鈉和氟化鉀，有機堿即三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二氮二雜環-堿等，或以過量的取代吡咯烷作為一種堿性催化劑使用。通過該反應產生高產率的對位-取代的化合物(IV)。進一步講，在后讀過程中很容易去除鄰位-取代的異構體，即使得到，也因為它不能轉化??為一種具有極好的結晶性的喹諾酮羧酸衍生物(也是如此)。

化合物(IV)可轉化為一種環丙基氨基丙烯酸衍生物(V)。化合物(IV)與原甲酸乙酯和乙酸酐或與二甲基酰胺二甲基乙縮醛反應以形成一種縮合化合物。用環丙胺處理未純化的縮合產物而給出化合物(V)。例如，該反應通過加熱化合物(IV)與在乙酸酐中的等摩爾或過量的原甲酸乙酯或在一種惰性溶劑如甲苯、苯和己烷中的等摩爾或過量的二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，蒸發該反應混合物，然后在0℃至室溫下，在乙醇中用等摩爾或過量的環丙胺處理所得的殘留物

在一種堿性催化劑存在下環化化合物(V)且，當得到一種反應產物其中R為低級烷基基團和/或R¹或R²任何一個為氨基保護基團時，用一種酸或堿處理，和/或其還原分解而給出化合物(I)。該堿性催化劑的實例為堿金屬碳酯鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬醇化物、叔胺等。例如，環化反應在一種溶劑如二噁烷、THF、乙腈、乙醇、DMSO、DMF、水和它們的混合物中，在上述堿性催化劑(等摩爾至摩爾數過量50倍)存在下，在0℃至所用的溶劑的沸點下進行。

當從上述環化反應中制得的產物具有一種作為氨基保護基團的低級酰基、烷氧基羰基和鄰苯二甲酰基基團時，通過常用的方法例如水解、還原或酸處理將它轉化為化合物(I)。當它具有低級烷基羧酸酯基團時，它被水解為化合物(I)。