[其他]透皮雌激素/孕激素藥劑單元、系統及方法

無效

• 申請號: 87108380
• 申請日: 1987-12-28
• 公開（公告）號: CN87108380A
• 公開（公告）日: 1988-08-24
• 發明（設計）人: 簡逸文;簡德源;黃益謙
• 申請（專利權）人: 新澤西州州立大學(魯杰斯)
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K31/57;A61K9/70
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本申請是1986年12月29日提交的947，130號美國申請的部分后續申請。

本發明涉及一種新的透皮受精控制系統和控制受精的方法。該系統涉及雌激素/孕激素透皮吸收的藥劑單元，該藥劑單元適于粘合在需要進行受精控制或防止不希望懷孕的女性病人。此外，本發明還涉及利用敷用一系列透皮雌激素/孕激素藥劑單元的透皮系統來控制受精的方法。這些單元具有一層粘附在支持層上的聚合物層，和一層粘附在該聚合物層上的粘著層。所述的聚合物層和粘著層分別有以有效劑量溶入和/或微分散于其中的雌激素和孕激素。所用雌激素最好是β-雌二醇或乙炔基雌二醇，所用孕激素最好是炔諾酮或norgestimate。這些藥劑單元還能用于雌激素代替療法中。

雌激素療法包括兩個主要方面：控制受精和雌激素代替。

受精一直是通過使用多種口服激素產品而控制的。這些產品通常是雌激素和孕激素的組合物。通常使用合成的雌激素作為雌激素組分，因為天然的雌激素，即17-β-雌二醇，在口服情況下幾乎被完全破壞，通常超過90%，它被吸收前在消化道中被破壞到一定程度，但17-β-雌二醇的破壞代謝主要是在第一關卡肝代謝時發生的。由于如此的大量被破壞，為了口服提供有效劑量則必須服用很大過量的藥物，而且效果難以保證，還帶耒大量不利的代謝產物。因此，通常口服施用一種如乙炔基雌二醇這樣的合成雌激素，其效果比所希望的要小些。

孕激素組分通常如所期望的那樣抑制排卵，但是，在施用孕激素的情況下發生大量降解代謝，帶耒具有不利效應的不利代謝產物。

因此，在口服通常稱為“丸劑”或其他口服產品時，為了高度保證達到所希望的受精控制目的，必須使用較大的過量劑量。

據報道，口服受精控制的制劑伴隨多種不容忽視的副作用，例如血栓靜脈炎和血栓、肺栓塞、冠狀動脈血栓、心肌梗塞、腦血栓、腦出血和高血壓。這些會作用一直被歸結于口服制劑中的雌激素組分。已發現只有孕激素的制劑（小丸）能消除雌激素的這些副作用。但是，受精控制的效果不及那些組合制劑，而且月經周期也變得更為紊亂。已有報道指出，如果以更加恒定的速率服用孕酮，可觀察到不規則月經的發病率降低。除了這些副作用以外，口服的受精控制制劑還具有這樣的缺點，即受精控制效果高度依賴于病人的應順性程度。已知隨著每一片藥的漏服都會使懷孕的危險增加。

一種理想的、病人可接受的受精控制系統應當具有下列優點：最小的副作用、更易于施用、治療的迅速終止（如果需要的話）、以及改善病人的應順性。近年耒，大量注意力一直集中在研制出可植入的、子宮內的、宮頸管內的或陰道內的控制受精的給藥系統，以便對人體提供甾類激素長期和可控的施用從而達到控制受精的目的。然而，迄今為止，所研制出的給藥系統沒有一個能認為是理想而沒有副作用的。

還已使用了其他的控制受精的方法，例如局部乳劑和陰道內器具，它們釋放一種或多種孕激素和一種或多種雌激素的組合物，包括天然產生的雌激素17-β-雌二醇。然而，這樣一些受精控制系統的不利方面是非常明顯的。

因此，非常希望提供一種透皮系統，它能夠：1）如果需要，使用天然的雌激素17-β-雌二醇，2）每一月經周期僅用最少數量的藥劑單元，例如使用三個每周一次的藥劑單元，和3）粘著于病人皮膚上，提供足夠濃度的雌激素和孕激素，以高度保證受精控制效果，并且不產生大量的不利的代謝或化學降解產物。為了使血液中的藥物水平能夠預測，必須發展出一種能夠控制速率的透皮給藥系統，它能使所有的個體差異和皮膚滲透性的區域差別降至最低程度。對于系統投藥法來說，速率可控的透皮藥物施用法已知具有好幾種潛在優點：1）避免了靜脈內注射的危險和不便，以及伴隨口服的吸收和代謝的差異;2）持續的藥物施用，使得生物半衰期較短的藥學活性劑能夠使用;3）使用較低的總的日劑量藥物就能夠達到效果，因為第一關肝代謝降低，并且藥物是連續輸入的;4）劑量過量和劑量不夠的情況較少發生，這是以所需的治療速率按計劃、延長釋放的結果;5）提供了一種簡化的醫療方式;6）如果需要，從皮膚表面取走給藥系統即能迅速終止藥物擴散。因此，透皮避孕的給藥系統是對婦女的受精進行控制的一種理想的系統，它能在特定的持續期間內以可控速率，在迅速生效的基礎上提供雌激素和孕激素的二元釋放。