[其他]制備和應用具有活性羰基的唾液酸衍生物的方法

無效

• 申請號: 87108160
• 申請日: 1987-12-28
• 公開（公告）號: CN87108160A
• 公開（公告）日: 1988-09-14
• 發明（設計）人: 吉村昌治;柴山莊平;沼田昌明;伊藤正善;志鳥善保;小川智也
• 申請（專利權）人: 美克德株式會社
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07K15/06;G01N30/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明涉及一種新的唾液酸衍生物，更確切地說是涉及分子中具有活性羰基的唾液酸衍生物。本發明還涉及用這種新唾液酸衍生物制成的生理活性物質的生物半壽期延長劑、一種新的親和層析用偶聯膠的粘合劑以及該新唾液酸衍生物與諸如一種氨基酸和一種蛋白質結合組成的唾液酸衍生物。

人們已經知道，諸如N-乙酰神經氨酸的神經氨酸衍生物，即唾液酸衍生物在動物界或在某些細菌細胞表面是以唾液酸-復合物（糖蛋白、糖脂、低聚糖和多糖）的形式存在。

近年來，上述唾液酸衍生物被認為在神經功能、癌癥、炎癥、免疫、病毒感染、分化和激素受體等醫藥領域是一種重要化合物，它作為位于細胞表面的具有特殊活性的分子引起了人們的注意。

然而，關于唾液衍生物在前述唾液酸復合體中的作用機制問題，雖然已有多種理論見解，但仍存在不少疑點，所以，這些理論見解目前仍不過是某種猜測。

此外，盡管有很多天然有機物化學家研究唾液酸衍生物，并且已合成出許多結構簡單的這類衍生物，但仍未發現具有突出生理活性的唾液酸衍生物。

本發明的一個目的是提供一種式（Ⅰ）所示的新唾液酸衍生物：

式中R¹代表氫或乙酰基;R²代表氫、金屬或低級烷基;R³代表氫、羥基或一個從活性酯的醇部分除去氫后得到的殘基;Ac代表乙酰基;n是1～20）。

本發明的另一個目的是提供各種生理活性物質的生物半壽期延長制;這種半壽期延長劑是利用式（Ⅰ）表示的具有一個活性羰基的唾液酸衍生物所具有的活性羰基的高反應特性制成的。

本發明再一個目的是提供利用式（Ⅰ）所示的唾液酸衍生物所具有的活性羰基的的高反應特性制成的親和層析偶聯膠粘合劑。

本發明再一個目的是提供式（Ⅱ）所示的新的唾液酸衍生物：

（式中R¹代表氫或乙酰基;R²代表氫、鈉或低碳烷基;Ac代表乙酰基;X代表從含氨基化合物中除去m個氨基后得到的殘基;m是1～60，而n是1～20）。

通過下面的詳細說明以及實施例，可以對本發明的上述及其他目的及本發明的新特征有更清楚的認識。

更具體地說，以上式（Ⅰ）所示的唾液酸衍生物，相當于在以下式（Ⅰa）的N-乙酰神經氨酸或以下式（Ⅰb）的N-乙酰神經氨酸衍生物的C-2位COOH基的位置上引入一個其末端有一個活性羰基的取代基，如-O（CH₂）nCOOH、-O（CH₂）n的酯或-O（CH₂）nCHO，并進一步在其C-2位OH基的位置上引入-COOH、-COOH的酯或-COOH的金屬鹽而得到的唾液酸衍生物。

用以下式（Ⅰc）所示的2-氯-4，7，8，9-四-O-乙酰-5-N-乙酰神經氨酸烷基酯作原料可以有效地制備式（Ⅰ）的唾液酸衍生物：

（式中R⁷代表一個低級烷基，Ac代表乙酰）。

制備式（Ⅰc）化合物的一個實例如下：用常規方法先將5-N-乙酰神經氨酸C-2位置的COOH基酯化，然后在用常規方法將4，7，8，9位O-乙酰化后，用氯取代C-2位置上的OH基，得到以上式（Ⅰc）所示的2-氯-4，7，8，9-四-O-乙酰-5-N-乙酰神經氨酸烷基酯。這時用來進行酯化的醇優選分子中沒有不飽和鍵的低級醇，更好是甲醇。

然后用分子中有一個雙鍵的不飽和醇取代氯，從而在上述N-乙酰神經氨酸酯的C-2位上引入一個不飽和烷氧基，即R⁸＝CH-（CH₂）n-O-（其中R⁸代表亞烷基）。n最好為1～20。

該取代反應的細節將在下面的實施例4中敘述。但一般來說，使上述N-乙酰神經氨酸酯在象四氫呋喃等極性溶劑中以及在象氬氣等惰性氣氛中與式為R⁸＝CH-（CH₂）n-OH的不飽和醇反應（其中R⁸代表亞烷基），可得到以下式（Ⅰd）所示的化合物。

（式中R⁷代表低級烷基;R⁸代表亞烷基，Ac代表乙酰基）。

再氧化這樣引入的不飽和烷氧基，即R⁸＝CH-（CH₂）n-O-（R⁸代表亞烷基），可得到式（Ⅰe）所示的化合物。

（式中R⁷代表低級烷基）。