[其他]稠環(huán)三唑衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87107643
• 申請(qǐng)日: 1987-11-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87107643A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約瑟夫·里特;恩德里·里沃;克拉拉·里特·尼·埃塞斯;馬頓·弗克特;弗里吉斯·格根伊;魯薩·彼托茨;伊斯特萬(wàn)·加克薩伊;伊斯特萬(wàn)·吉爾特安
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04;C07D471/14;A61K31/505;//;23900;24900)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利代理部
• 代理人: 唐躍

本發(fā)明是關(guān)于新的稠合三唑衍生物、其制法以及含有這類(lèi)衍生物的藥物組合物。

本發(fā)明的一個(gè)方面是提供通式Ⅰ的新的環(huán)狀三唑并衍生物及其混合物和可供藥用的鹽：

式中

Q₁為氫、嗎啉代或通式-NR₃R₄的基團(tuán)，其中

R₃、R₄各代表氫或直鏈或支鏈、飽和或不飽和低級(jí)烷基、芳烷基或芳基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基和/或鹵素任意取代;或者R₃、R₄一起與鄰近氮原子（該氮原子與R₃、R₄相連）形成一個(gè)5-8員雜環(huán);Q₁或者是下式的基團(tuán)：

其中Alk、Alk'各代表低級(jí)亞烷基鏈，R₅代表低級(jí)烷基或芳烷基;Q₁或者是下式的基團(tuán)：

-SR₆

其中R₆代表未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的低級(jí)烷基或芳烷基;

Q₂代表氫、低級(jí)烷基、芳烷基或下式的基團(tuán)：

其中B為低級(jí)亞烷基，F(xiàn)和G各代表低級(jí)烷基或芳烷基或與其鄰近氮原子共同形成一個(gè)5-8員雜環(huán);

n為0或1;

X、Y代表＝O或＝H₂，條件是X和Y不相同;E、Z代表-CH₂-、-NH-、-N-烷基-、-N-芳烷基-

或NCOR₁（其中R₁為低級(jí)烷基或芳烷基）或（其中K為＝O或＝S;R₂代表直鏈或支鏈烷基、芳烷基或未被取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基和/或鹵代烷基取代的芳基）;

附帶條件是Z和E不相同，并且Z、E之一代表-CH₂-。

式Ⅰ化合物的存在形式可以是各種內(nèi)消旋轉(zhuǎn)、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的所有內(nèi)消旋體、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其混合物。

式Ⅰ化合物低毒并具有有效的鎮(zhèn)靜-安寧作用，特別是具有有效的解痙、能動(dòng)力抑制、育亨賓寧堿增效、局部麻醉和麻醉劑增效作用，而且其利血平下垂抑制作用微弱。

式Ⅰ化合物藥理性質(zhì)的試驗(yàn)結(jié)果匯總于表1。

T.I.＝治療指數(shù)

試驗(yàn)化合物的LD₅₀值為約1000mg/kg。

所用試驗(yàn)方法如下：

Motility????inhibition????test：J.Borsy，E.Csányi，J.Lázár：

J.Arch.Int.Pharmacodyn.124，1-2（1960）;

Inhibition????of????tetracor????spasms：R.Benzinger，D.Hane：

Arch.Int????Pharmacodyn.167，245-249（1967）.

育亨賓寧增效作用是按R.M.Quinton建立的方法測(cè)定的〔見(jiàn)Brit.J.Pharmacol.21，51-66（1963）〕;局部麻醉作用是按照A.P.Trusnt和D.D′Amato建立的方法試驗(yàn)的〔見(jiàn)Acta????Chir.Scand.116，351（1958）〕。

在環(huán)己烯巴比妥麻醉劑增效試驗(yàn)中，平均麻醉時(shí)間延長(zhǎng)至至少是對(duì)照組的2.5倍的那些動(dòng)物被視為有陽(yáng)性反應(yīng)。

由據(jù)此換算出的數(shù)據(jù)計(jì)算ED₅₀值。

本發(fā)明另一方面提供了一種制備通式Ⅰ的化合物（其中Q₁、Q₂、X、Y、Z、E和n同上）及其混合物和可供藥用的鹽的方法。該方法包括：

a）使通式Ⅱ的化合物

（其中Q₁與前面定義相同）與通式Ⅲ的化合物

（其中Z、E、Y和n與前面的定義相同，R代表低級(jí)烷基）反應(yīng)，以制備Q₂代表氫而其它符號(hào)與前面的規(guī)定相同的通式Ⅰ化合物;或

b）使Z或E代表-NH-的通式Ⅰ的化合物與通式Ⅵ的化合物

（其中R₂和K的定義同上）反應(yīng)，以制備Z或E代表基團(tuán)