[其他]哌胺甲尿啶的藥劑形式

無效

• 申請號: 87107534
• 申請日: 1987-12-09
• 公開（公告）號: CN87107534A
• 公開（公告）日: 1988-07-13
• 發明（設計）人: 格拉爾德·貝內迪克特;蘭戈·迪特里希
• 申請（專利權）人: 比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61K9/32
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李若娟,馬崇德

本發明涉及含有哌胺甲尿啶（urapidil）和藥學上可以接受的脂肪族二羧酸的延效丸劑。

有效成分為已知治療高血壓有效的物質-6-（｛3-〔4-（鄰-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕｝丙基｝氨基）-1，3-二甲基尿嘧啶（國際非專利藥名：urapidil），哌胺甲尿啶的pKa值是7.10。

哌胺甲尿啶的藥物動力學性能變化很大，它的半存留期較短，為2.7小時。由于這些原因，在配制長效口服制劑方面存在很大困難，因為要求這種藥劑始終能確保血壓正常，同時又能避免引起不希望的副作用（例如，直立性低血壓）的血壓值出現。

高血壓患者往往無自覺癥狀以提醒自己定期服藥。因此，為便利患者，期望有一種全天劑量能一次服用的哌胺甲尿啶藥用形式。作為抗高血壓藥，哌胺甲尿啶通常與利尿藥一起服用，為了不使患者由于多尿而影響夜間休息，因此利尿藥通常只在早晨服用。如果有全天劑量可在每天早晨服用的哌胺甲尿啶藥用形式，那就可使它與利尿藥一并服用，或將它與利尿劑制成固定的復方。這樣，患者只需每天早晨服用一次抗高血壓藥。通過簡化的服用方法，可以給患者進一步增加很多的方便。

DE-C3????2，336，218公開了一種口服長效藥物形式。該藥是一種球狀顆粒，其表面包一層由不溶性纖維素醚和帶游離羧基的有機化合物組成的透析膜。利用DE-C3????2，336，218中闡明的原理，可以制備含哌胺甲尿啶的延效制劑。在體外，它可長期釋放膜內的藥物，基本上與PH無關系。在體內，一日兩次服用按上述引用文獻制造的urapidil商品，得到的血壓曲線對治療是適合的。按上述引用文獻，申請人的試驗已證明，制備哌胺甲尿啶延效制劑是可能的。在體外，該制劑的釋放情況表明，每天服用一次是合適的。但是，人體動力學的研究表明，該類型延效形式的生物有效度已降低到不能再小的值。

此外，申請人用其他常規方法〔Lehmann，Dreher，Pharm.Ind.31，319-322????and????409-412（1969）〕進行的延效試驗表明，制備每日給藥一次并在體內具有合乎要求的生物有效度的哌胺甲尿啶藥用形式是不可能的。

DE-A1-2831164公開了應用可形成膜的不溶性材料包衣的酸性物質，如何從延效制劑中延緩堿性有效物質的釋放，并使其與PH無關，該延效制劑有多孔的半可透性的擴散外層。同樣，從上述引用文獻不可能演繹出可以得到每日服一次的含有效成分的制劑的結論。

已經提過的DE-C3????2，336，218還公開了含有哌胺甲尿啶和富馬酸的摩爾比為1∶1.11（例1）并用透析膜包衣的小藥丸。

EP-A1????0，032，562指出一種專門適用于有效成分為潘生丁的延效形式。因為潘生丁實際上不溶于PH4以上的水，所以潘生丁只在上部胃腸道才能被溶解和吸收，這種在高PH值中的不溶性，可以用本身已知的添加物（例如酒石酸）來校正，該有效成分和酸用膜包裹，該膜可阻止酸迅速地中和，并且特別適合潘生丁的釋放特點。從上述引用文獻可以推論，該方法不能延伸應用于哌胺甲尿啶延效形式，因為哌胺甲尿啶即使在腸的高PH值情況下也有相當大的溶解度。從上述引用文獻沒有得到關于配制一日服用一次的配方線索。

本發明的目的是制備適用于有效成分哌胺甲尿啶并符合要求的藥用形式，它可直接進行工業生產，并且即使一天服用一次該藥物，有效成分的生物有效度也合乎要求。

通過將哌胺甲尿啶與藥學上可以接受的脂肪族二羧酸按0.05～0.7摩爾比例混合到小藥丸中，并且將小藥丸用腸溶衣包衣，可以驚奇地實現本發明的目的。

因此本發明是關于含有哌胺甲尿啶和藥學上可以接受的脂肪族二羧酸的延效小藥丸藥用形式，其中哌胺甲尿啶與二羧酸的摩爾比為0.05～0.7，并且小藥丸用腸溶衣包衣。

二羧酸應是既不難溶于水，也不易溶于水。較好的二羧酸是在20℃水中的溶解度為0.004～5g/100ml，最優者為0.05～3g/100ml。

特別合適的二羧酸是富馬酸和C₆～C₁₂的二羧酸，C₆～C₁₂的二羧酸是指具有C₆～C₁₂個碳原子的脂肪族二羧酸，更好的是C₆～C₁₂的飽和二羧酸。此外，它們最好無支鏈。α，ω-二羧酸尤其好。除富馬酸以外，辛二酸（C₈）和癸二酸（C₁₀）也很好。在本發明范圍內，也可以使用合適的混合酸。