[其他]2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二鹽酸鹽三水合物結晶的制備方法

無效

• 申請號: 87107492
• 申請日: 1987-10-27
• 公開（公告）號: CN87107492A
• 公開（公告）日: 1988-05-11
• 發明（設計）人: 道格拉斯·約翰·梅爾德倫·艾倫;伯克利·溫德爾·丘;保羅·戴維·希爾;威廉·邁克爾·斯奈德;斯坦利·沃爾特·瓦林斯基
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;//;27750;23364)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明的目的在于2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑及其類似物的便利制備方法，本發明的目的還在于其具有優良性質的二鹽酸鹽水合物結晶。

Reiter在美國專利4，560，690中揭示了對于抗潰瘍作用有價值的2-（1-戊基-3-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和各種類似物。在該專利中，作者還詳述了藥用組合物及用這些化合物抑制潰瘍的方法，這些內容也包括在本文中以供參考。

Reiter用下列反應圖示制備上述標題化合物：

（接下頁）

式中R為芐基或（C₁～C₅）烷基，R¹為（C₁～C₅）烷基。通常，產品以它的二氫溴酸鹽的形式分離，并可經它的游離堿形式轉化成較好的二鹽酸鹽。這條反應路線要使用有毒試劑二氰胺鈉及硫化氫，因而存在環境保護的問題。尤其是大量剩余的硫化氫（或另一種情況，在壓力下用硫化氫）存在的特殊問題，限制了生產規模，這條老的反應路線還缺少適應性，而該適應性是完成式Ⅰ所述各個化合物整個合成步驟所必需的。

本發明的目的是公開非常適應于制備式（Ⅰ）化合物的反應路線，該路線使用了無前例的能催化胺交換反應的酸，從而避免了使用有毒的二氰胺鈉和硫化氫，該反應是在沒有溶劑或在對反應呈惰性的溶劑存在下，通過胺RNH₂與2-胍基-4-（2-烷基-4-咪唑基）-噻唑（式Ⅲ）反應，直接生成式Ⅰ化合物，或使RNH₂胺與式Ⅳ）反應，生成N-取代的脒基硫脲（式Ⅱ），

其中的定義同上。

本發明較好的實施例之一是，在沒有溶劑或在對反應呈惰性的一種或多種溶劑（最如在過量的胺）中，將式Ⅲ的酸式鹽（如二鹽酸鹽）與至少1摩爾量的胺反應，直接生成式（Ⅰ）相應的酸式鹽。

本發明第二個較好的實施例中，脒基硫脲與至少1摩爾量的胺RNH₂在對反應呈惰性的溶劑（如低級鏈烷醇）中，于過量摩爾的酸（通常為乙酸）存在下進行反應。

“對反應呈惰性的溶劑”是指此溶劑不與起始原料、中間體或產品相互作用，在某種意義上講，這類溶劑對于所需產品的產率沒有不利的影響。（C₁～C₅）烷基是指含有1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。較好的R¹是甲基;較好的R²是芐基、戊基和2-甲基丁基。

本發明還涉及2-（1-戊基-3-胍基-4-咪唑基）-噻唑二鹽酸鹽三水合物結晶，此結晶比上面Reiter制備的無水二鹽酸鹽具有明顯的優越性，無水二鹽酸鹽為非晶形的，不易純化，并且其性能通常不適合配方及作為藥劑用于人類。

本發明的方法容易實施。當產品直接為脒基硫脲衍生物（Ⅰ）時，使用分離出的化合物（Ⅲ）的一或二酸式鹽，這樣也就提供了所需酸性催化劑的來源，所以反應容易完成。酸性催化劑可以是強酸（如HBr、HCl、PCH₃C₆H₄SO₃H）或弱酸（如CH₃COOH，NH₄Cl），最好使用（Ⅲ）的二鹽酸鹽。該鹽與至少1摩爾量的胺RNH₂加熱，加熱溫度通常適當高于環境溫度，本發明對于反應溫度沒有嚴格的要求，在50～150℃范圍通常是令人滿意的，最好在95～115℃。采用高于胺的沸點溫度，必需在壓力下進行反應。反應可在作為稀釋劑的對反應呈惰性的溶劑存在下有選擇地進行，但是最好在沒有反應溶劑僅在過量胺（如5-20摩爾量）存在下進行反應。

起始化合物（Ⅲ）可按照Lamattina等在美國專利4，374，843中的方法方便地制得。Lamattina等報導，當R¹是甲基時，化合物（Ⅲ）以它的一氫溴酸鹽的形式分離。最好是按Cue的歐洲專利申請178，123（1986年4月公布）的方法將其制成二氫溴酸鹽，此二氫溴酸鹽經它的游離堿形式能容易地轉變成其它的酸式鹽，如目前較好的二鹽酸鹽。