[其他]取代的氨甲基-5，6，7，8-四氫萘氧代乙酸，新的中間體產物，它們的制備過程及其作為藥物的應用

無效

• 申請號: 87107427
• 申請日: 1987-12-10
• 公開（公告）號: CN87107427A
• 公開（公告）日: 1988-06-22
• 發明（設計）人: 烏爾里希·尼維納;弗蘭茨-彼得·赫發;福爾卡·利貝;烏爾里希·羅森特里塔;伊利莎伯·佩茨博爾恩;福爾卡-貝爾恩德·菲德勒;弗里德爾·紹伊塔
• 申請（專利權）人: 拜爾公司
• 主分類號: C07C143/78
• 分類號: C07C143/78;C07C121/75;C07C103/175;C07C93/14;C07C69/738;A61K31/19
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊松堅

本發明涉及新的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-氧代乙酸，它們的制備過程，以及作為藥物，特別是作為抗血栓劑，抗動脈粥樣硬化劑和抗局部缺血劑的應用，以及用于制備這些化合物的新的中間體產物。

尤其是通過花生四烯酸的兩個代謝產物，即凝血素A₂（TXA₂）和前列腺環素（PGI₂）的相互作用，可以控制血管的血栓性和動脈粥樣硬化病變。TXA₂具有凝聚血小板作用，而PGI₂具有抗凝聚作用。此外，TXA₂具有血管收縮作用，而PGI₂具有血管舒張作用。在大量的血栓栓塞性和局部缺血性疾病中，血小板的過度凝聚或血小板消耗的增加均可導致凝血素的過量合成，這樣就破壞了TXA₂和PGI₂之間的平衡。因此對治療及預防血栓栓塞性和局部缺血性疾病而言，最好是抑制凝血素的作用，由此增加PGI₂的保護作用。

令人驚奇的是：現已發現某些取代的氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-氧代乙酸對于凝血素A₂具有專一的和極強的對抗作用。

本發明涉及由通式（Ⅰ）所示的新的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-氧代乙酸及其帶有單價或二價陽離子的，生理上可以接受的鹽，式（Ⅰ）如下：

式中，R¹代表SO₂R³，

其中，R³代表芳基或取代芳基，R²代表羥基，烷氧基，苯氧基，芐氧基或NR⁴R⁵，

其中，R⁴和R⁵是相同的或不同的，各自代表氫或烷基，或基團R⁴或R⁵其中之一代表芐基。

如下所述的通式（Ⅰ）化合物及其帶有單價或雙價陽離子的生理上可以接受的鹽是很有用的，

所述通式（Ⅰ）中，R¹代表SO₂R³，

其中R³代表苯基或萘基，可任意地帶有1，2或3個相同的或不同的取代基，如：鹵素，氰基，三氟甲基或帶有1至4個碳原子的烷基，R²代表羥基，苯氧基，芐氧基或帶有1至4個碳原子的烷氧基，或代表基團NR⁴R⁵，

其中，R⁴和R⁵是相同的或不同的，各自代表氫或帶有1至4個碳原子的烷基，或者取代基R⁴或R⁵中之一代表芐基。

其中R³代表由氟或氯取代苯基的通式（Ⅰ）化合物是特別有用的。

新的式（Ⅰ）的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-氧代乙酸衍生物既可以以對映異構體或對映異構體對形式，也可以以非對映異構體對（如果在取代基中還有另一個不對稱中心的話）的形式存在。

另外還發現：通過下列方法可得到通式（Ⅰ）的取代的氨甲基-5，6，7，8-四氫萘-氧代乙酸，在該方法中：通式（Ⅱ）的胺類化合物以眾所周知的方法與通式R³SO₃H的磺酸反應，或者與R₃SO₃H的活性衍生物（如酰氯或活性酯）反應，如果R²≠OH時，該反應完成后接著進行水解制成游離羧酸。通式（Ⅱ）如下：

其中R²定義如前所述;通式R³SO₃H中，R³定義如前所述。

在NH₃存在下進行催化氫化，即可以從相應的式（Ⅲ）α，β-不飽和氰化物得到氨甲基四氫化萘-氧代乙酸衍生物（Ⅱ），式（Ⅲ）為：

其中R²定義如前所述。優選用文獻[見，Rylander，“催化氫化”，Academic Press，Inc.，New York，1967]已知的方法進行氫化。