[其他]唾液酸糖基膽甾醇，它們的制備方法及含有它們的治療神經(jīng)病的藥物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87106177
• 申請(qǐng)日: 1987-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN87106177A
• 公開（公告）日: 1988-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 小倉治夫;古畑公夫;佐藤慎吾;伊藤正善;志鳥善保
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美克德株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07J9/00
• 分類號(hào): C07J9/00;A61K31/575
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 辛敏忠

本發(fā)明是關(guān)于唾液酸糖基膽甾醇，特別是關(guān)于用作治療因周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷而造成的各種疾病的唾液酸糖基膽甾醇。

在本技術(shù)領(lǐng)域迄今已知，唾液酸存在于許多動(dòng)物體內(nèi)，并且作為唾液酸基化的分子配合物（例如糖蛋白、糖脂、低聚糖或多糖）存在于一些細(xì)菌的細(xì)胞表面。

在醫(yī)學(xué)上，近來認(rèn)為，唾液酸在神經(jīng)功能、癌、炎癥、免疫、病毒感染、分化、激素受體及其他方面具有重要的作用。此外，在人們對(duì)位于細(xì)胞表面的這種特別有活性的物質(zhì)也給予了很大的重視。但是，在唾液酸基化的分子配合物中唾液酸的作用尚未弄清。

此外，唾液酸已由許多天然有機(jī)化學(xué)工作者研究，并制得它的許多種類的衍生物。但是，至今尚未得到具有顯著生理活性的衍生物。

另外，通過治療使得造血器官的惡性腫瘤、各種癌癥和膠原性疾病得到不同程度的改進(jìn)，確實(shí)可以延長人類的生命。但是，醫(yī)療上這些改進(jìn)不可避免地要增加應(yīng)用諸如腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物。因而產(chǎn)生了許多不希望有的付作用（例如免疫能力降低）。

本發(fā)明的發(fā)明者特別注意到生物固有的成分-唾液酸，并且在化學(xué)上通過將唾液酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，對(duì)實(shí)際上無付作用并能對(duì)免疫系統(tǒng)起監(jiān)控作用的免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明者制得了可用作治療神經(jīng)疾病藥物的唾液酸糖基膽甾醇。本發(fā)明的基礎(chǔ)是，當(dāng)將唾液酸糖基膽甾醇加到小鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞（Neuro????2a）培養(yǎng)物上檢查其作用時(shí)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，唾液酸糖基膽甾醇可以促進(jìn)Neuro????2a軸突的生長。

本發(fā)明的目的是提供一種新的唾液酸糖基膽甾醇。

本發(fā)明的另一目的是提供制備唾液酸糖基膽甾醇的新方法。

本發(fā)明的又一目的是提供新的治療神經(jīng)疾病的藥物。

另外，由于本發(fā)明的唾液酸糖基膽甾醇是以鈉鹽的形式存在，因此本發(fā)明的膽甾醇具有很好的水溶性，并且具有較廣泛的效用。

本發(fā)明與具有下述一般式（4）或（5）的化合物有關(guān)：

本發(fā)明還涉及到制備化合物（4）或（5）的方法，該方法包括使具有一般式（1）的化合物與膽甾醇反應(yīng)，得到具有一般式（2）或（3）的化合物，然后將化合物（2）或（3）水解：

另外，本發(fā)明還關(guān)系到含有化合物（4）或（5）的治療神經(jīng)疾病的藥物。

下面將詳細(xì)敘述本發(fā)明。

制備化合物（4）或（5）的方法首先以下述反應(yīng)式概述。

本發(fā)明中應(yīng)用的化合物（1）是已知化合物，并且市場(chǎng)上可以買到。

在上述反應(yīng)中，在柯尼希-諾爾（koenigs-knorr）催化劑存在下，于約20～25℃，在常壓下使化合物（1）與膽甾醇反應(yīng)約1～7天。在反應(yīng)中，使約1～5摩爾的膽甾醇與1摩爾化合物（1）反應(yīng)。

使用的催化劑有溴化汞、氰化汞、高氯酸銀、三氟甲磺酸銀、三氟醋酸銀等。每1當(dāng)量的化合物（1）用約1.0～1.2當(dāng)量的催化劑。

本發(fā)明中可以應(yīng)用的溶劑有乙腈、硝基甲烷、丙酮、苯、四氫呋喃、二氯甲烷等。其中，優(yōu)先選用的溶劑為苯、二氯甲烷和四氫呋喃。在本發(fā)明中，可以應(yīng)用干燥劑。作為干燥劑，可以應(yīng)用燥石膏或4A分子篩。

生成的化合物（2）和（3）可通過常規(guī)的方法（例如柱層析）進(jìn)行分離和純化。

然后，使化合物（2）和（3）水解，將它們的甲氧羰基轉(zhuǎn)變?yōu)殁c羧基，并將它們的乙酰基轉(zhuǎn)變?yōu)闅洹Ｍㄟ^水解，得到化合物（4）和（5）。水解通常用常規(guī)的方法進(jìn)行。例如，在約15～25℃，用濃度為1～3N的堿溶液處理化合物（2）或（3）約5～15小時(shí)。

本發(fā)明的化合物可以口服。但是本發(fā)明化合物最好經(jīng)眼應(yīng)用、經(jīng)吸入應(yīng)用、肌內(nèi)注射、皮下注射或靜脈注射。服用量根據(jù)疾病的情況和患者的體重而定。但是用量最好為0.001～10毫克。

通過下述實(shí)例，詳細(xì)地?cái)⑹霰景l(fā)明。

實(shí)例1

5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-乙酰基-2-O-乙酰基-2-O-（5-膽甾烯-3-β-基）-3，5-二脫氧-α-D-甘油-D-半乳糖-2-吡喃壬糖酮酸甲酯的合成

取0.77克（2毫摩爾）予先充分干燥了的膽甾醇，溶于10毫升溶劑（如無水二氯甲烷）中。將0.5克4A分子篩（予先在真空下高溫干燥）加到膽甾醇溶液中之后，在室溫下于氬氣流中將生成的混合物攪拌30分鐘～1小時(shí)。向該混合物中加入1.02克（2毫摩爾）化合物（1），然后加入2～2.4毫摩爾三氟甲磺酸銀。于室溫下在斜面光作用下，將生成的混合物攪拌過夜，以進(jìn)行反應(yīng)。