[其他]二氫吡啶類化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 87105876
• 申請日: 1987-08-28
• 公開（公告）號: CN87105876A
• 公開（公告）日: 1988-03-23
• 發明（設計）人: 西格弗里德·戈德曼;漢斯—朱爾金·阿爾;沃爾特·帕爾斯;希爾馬·比肖夫;迪特爾·佩津納;克勞斯·施洛斯曼;約瑟夫·本德
• 申請（專利權）人: 拜爾公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;C07D491/048;C07D409/04;C07D405/04;C07D401/04;A61K31/44
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,馬崇德

本發明是關于二氫吡啶化合物，其制備方法和在醫藥、特別是影響血糖的藥物中的應用的。

本發明涉及通式（Ⅰ）的二氫吡啶化合物（其異構體、異構體混合物、光學對映體或其外消旋物）和其生理上可接受的鹽，

其中：R¹代表苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并吡喃基或苯并硫吡喃基，上述基團各可以帶有多至兩個相同或不同的取代基，這些取代基選自包括鹵素、各含多至6個碳原子的烷基烷氧基和烷硫基、各含多至3個碳原子和3個氟原子的氟烷基和氟烷氧基、硝基和氰基的一系列基團;

R²代表含多至8個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的烷基，在烷基鏈上可以雜有一個氧或硫原子，也可以由鹵素、苯基、氰基、羥基、氨基，每個烷基含多至3個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基，或N-芐基甲基氨基所取代;

R³代表含多至6個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀的烷基，在烷基鏈上可以雜有氧原子，也可以由鹵素、羥基、氨基、苯基、嗎啉代、羧基或含多至4個碳原子的烷氧羰基所取代;

R⁴和R⁵各代表羥基，或合起來代表-0-，

可能提到的較好的通式（Ⅰ）的化合物（其異構體、異構體混合物、光學對映體、或外消旋物）及其生理上可以接受的鹽是下面這些，其中：

R¹代表苯基或噻吩基，這些基團帶有多至兩個相同的或不同的取代基，這些取代基選自包括氟、氯、各帶有多至3個碳原子的烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基和氰基的一系列基團;

R²代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在烷基鏈上可以雜有氧原子，也可以由氟、氯或苯基所取代;

R³代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以由羥基或含多至兩個碳原子的烷氧羰基所取代。

R⁴和R⁵各代表羥基，或合起來代表-0-。

可能提到的最好的通式（Ⅰ）的化合物（其異構體、異構體混合物、光學對映體或外消旋物）和其生理上可接受的鹽是下面這些，其中：

R¹代表可由多至兩個相同或不同的取代基所取代的苯基，這些取代基選自包括氯、含多至3個碳原子的烷基、三氟甲基或硝基的基團;

R²代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在烷基鏈中可雜有氧原子;

R³代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;

R⁴和R⁵各代表羥基，或合起來代表-0-。

本發明的化合物以立體異構體形式存在，其或表現為鏡影體（對映異構體），或不表現為鏡影體（非對映異構體）。本發明是關于對映異構體和外消旋物形式，以及非對映異構體混合物的。外消旋物，象非對映異構體一樣，可以用已知的方法（參閱E.L.ELiel著，碳化合物的立體化學，McGraw????Hill，1962）拆分成立體異構單一的組分。

通式（Ⅰ）的二氫吡啶二羧酸酐相應于結構式（Ⅰa），而通式（Ⅰ）的二氫吡啶二羧酸相應于結構式（Ⅰb），

本發明的化合物可以是其鹽的形式，二氫吡啶二羧酸酐的生理上可接受的鹽一般地是本發明的化合物（Ⅰa）與無機或有機酸所成的鹽。可以列舉的例子有：氫鹵化物、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽或苯甲酸鹽。

二氫吡啶二羧酸（Ⅰb）的生理上可接受的鹽可以是本發明化合物的金屬鹽或胺鹽。特別好的鹽是鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及由氨或有機胺衍生出來的銨鹽。有機胺例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸或乙二胺。

本發明的通式（Ⅰa）的二氫吡啶二羧酸酐可由通式（Ⅱ）的二氫吡啶-鄰位羥基內醚在惰性溶劑中氧化制備，

其中R¹、R²和R³定義同前。

如果以4-（2-氯苯基）-1-乙基-7-羥基-2-甲基-5-氧代-1，4，5，7-四氫呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-羧酸乙酯用作原料，此反應可以下反應式說明：

此氧化反應通常以二甲基亞砜作為氧化劑，在活化劑的存在下，在適宜溶劑中進行。