[其他]14，17β-橋亞乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制備方法和含有它們的藥物制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87105736
• 申請(qǐng)日: 1987-08-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87105736A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 詹姆斯·R·布爾;拉塞爾·I·湯姆森;亨利·勞倫特;赫爾穆特·施羅德;魯?shù)婪颉ぞS歇特
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 先靈公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J53/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J53/00;A61K31/56
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發(fā)明是關(guān)于具有雌激素作用如式（Ⅰ）的14，17β-橋亞乙基-14β-雌三烯和雌四烯，

其中

R¹為氫原子、甲基，或?yàn)橛?～12個(gè)碳原子的一元羧酸的酰基，

R²為氫原子或?yàn)橛?～12個(gè)碳原子的一元羧酸的酰基，

R³為氫原子或甲基，并且

為C-C單鍵或C-C雙鍵，

式Ⅰ中的酯基R¹或R²可以從脂肪族、脂環(huán)-脂環(huán)族或芳香族一元羧酸衍生而來(lái)。環(huán)的部分有3～7個(gè)碳原子。酯殘基R¹和R²最好由乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或者β-環(huán)戊基丙酸和苯甲酸衍生而來(lái)。因此，事實(shí)上最好的酰基是烴類(lèi);芳香族的這類(lèi)基團(tuán)通常有6～10個(gè)環(huán)原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基團(tuán)為鏈烷酰基、環(huán)烷基鏈烷酰基和苯甲酰基。

本發(fā)明涉及式Ⅰa的新化合物，

其中

R¹為氫原子、甲基，或?yàn)橛?～12個(gè)碳原子的一元羧酸的酰基，

R²為氫原子或?yàn)橛?～12個(gè)碳原子的一元羧酸的酰基，

R³為氫原子或甲基，并且

為C-C單鍵或C-C雙鍵，

但須

（a）當(dāng)R¹是甲基，1516是雙鍵并且R³為氫時(shí)，R²不是乙酰基或氫;

（b）當(dāng)R是乙酰基，1516是雙鍵并且R³為氫時(shí)，R²不是乙酰基;和

（c）當(dāng)R¹是氫，1516是雙鍵并且R³為氫時(shí)，R²不是氫。

式Ⅰa中酯殘基R¹和R²可以從脂肪族、脂環(huán)-脂肪族或芳香族一元羧酸衍生而來(lái)。環(huán)的部分有3～7個(gè)碳原子。酯殘基R¹和R²最好由乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或β-環(huán)戊基丙酸和苯甲酸衍生而來(lái)。因此，事實(shí)上最好的酰基是烴類(lèi);芳香族的這類(lèi)基團(tuán)通常有6～10個(gè)環(huán)原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基團(tuán)為鏈烷酰基，環(huán)烷基鏈烷酰基和苯甲酰基。

作為制備14α-甲酰基雌酮和其他14α-取化的化合物中間體的四個(gè)式Ⅰ化合物：14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯;14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇;14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，已在“化學(xué)會(huì)雜志，化學(xué)通信”1986，451-453中敘述過(guò)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在艾-道二氏（Allen-Doisy）關(guān)于雌激素活性的試驗(yàn)中，經(jīng)皮下和口服給藥之后，上述化合物顯示出比乙炔雌二醇更強(qiáng)的雌激素活性。

在艾-道二氏試驗(yàn)中，用切除卵巢的大白鼠，在單次給予受試物質(zhì)后的第3、第4、第5和第6天，用陰道涂片進(jìn)行評(píng)價(jià)。下述階段顯示出各自的特點(diǎn)：

1＝間動(dòng)情期（含核上皮細(xì)胞和白細(xì)胞）

2＝動(dòng)情前期（含核上皮細(xì)胞）

3＝動(dòng)情期（無(wú)核的角質(zhì)塊）

4＝動(dòng)情后期（無(wú)核的角質(zhì)塊、白細(xì)胞或上皮細(xì)胞）。

口服或皮下給予具有雌激素活性的物質(zhì)，導(dǎo)致陰道上皮的增生和表皮細(xì)胞層的硬化。

其閾值是使50%的動(dòng)物達(dá)到階段3的雌激素的數(shù)量。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于表1中。按10微克口服化合物A、B、C、D和E，50%以上的動(dòng)物達(dá)到階段3，而在對(duì)照組中，用10微克乙炔基雌二醇，沒(méi)有一只大白鼠完全達(dá)到階段3。

令人驚奇的是，按照本發(fā)明不含有17α-乙炔基的化合物經(jīng)口服比乙炔基雌二醇更有效。乙烯基雌二醇目前是最常用的口服雌激素。

因此，本發(fā)明還涉及到應(yīng)用通式Ⅰ化合物治療婦女雌激素缺乏癥和控制生育力。

表1

化合物????艾-道二氏試驗(yàn)

劑量????階段????大白鼠的百分率

（%）

14，17β-橋亞乙基-14β-雌-????10微克????3????＞50