[其他]具有強心的、抑制磷酸二酯酶部分III的性質和/或腎血管舒張性質的4-氮取代的異羥基喹啉化合物

無效

• 申請號: 87105724
• 申請日: 1987-07-07
• 公開（公告）號: CN87105724A
• 公開（公告）日: 1988-03-09
• 發明（設計）人: 拉米沙·馬·卡諾吉艾;羅伯特·法洛泰科;阿方素·杰·托拜厄;杰弗里·巴·普雷斯
• 申請（專利權）人: 鄰位藥品公司
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;A61K31/47
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞

本發明涉及到3-異羥基喹啉化合物，該化合物具有強心，抑制磷酸二酯酶部分Ⅲ的性質和/或腎血管舒張性質，并涉及合成的方法和使用這些化合物的方法。

具有強心性質的化合物能使心臟肌肉（特別是心肌）跳動得更為有力和有效。因為強心劑能減輕狀況的早期效應之一-體內組織中流體的積累，因此它們常常用于治療心力衰竭。血液循環也有改善。

以劑量依賴的方式給強心劑，得到已知的“陽性心肌收縮效應”或增加心肌的收縮力。洋地黃是最常用的強心劑之一;其他的包括哇巴因和羊角拗定。

給與血管舒張藥或血管舒張劑，能使血管肌肉松弛。這樣就有擴大血管通道，降低血流的阻力和降低血壓的效應。因此，有更多的血到達組織。這種制劑的實例包括：硝酸甘油，其他硝酸鹽，肼苯噠嗪及其類似物。當然，腎血管舒張藥使與腎臟連結的血管肌肉松弛。

磷酸二酯酶將環狀的AMP（環狀的腺甙-磷酸或“CAMP”）轉變為5′-AMP。磷酸二酯酶部分Ⅲ是生物活性的磷酸二酯酶的一個例子。包括茶堿和咖啡在內的化合物阻止磷酸二酯酶的活性和阻止其破壞CAMP，因此，在血液中保持CAMP的高水平。

具有強心的和血管舒張性質，并且也能抑制磷酸二酯酶水解活性的化合物，能實質上改進目前常用的化合物，該化合物不具有上述的每個性質。

與異喹啉和異羥基喹啉相關的許多化合物在文獻中都已有描述。

Kreighbaum等人（Mead????Johnson公司）的美國專利3798225，3910927和4015006涉及到2-取代的3-（2H）-異喹諾酮和2-取代的3-烷氧基異喹啉，報導了在口服后它們具有減血壓和外血管舒張的性質。這些專利特別涉及到上述化合物的1-芐基衍生物。

3-羥基-6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉和相應的異構形式6，7-二甲氧基-1-甲基-3（2H）-異喹諾酮，該化合物是本發明幾種化合物的母體化合物，它們的制備已與相應的3-乙氧基和3-乙酸基衍生物的制備一起報導。〔Bentley等人，J.Chem????Soc.，1763（1952）;Dorofeenko等人，USSR????Auther′s????Certificate????No.207.921.CA.69，52003x（1967）;以及D.Evans等人，J.Chem.Soc.（B），590（1967）〕

在本發明中用作原料的化合物是按照我們在1986年7月7日申請的共同待批申請的No.ORTH463概要中所描述的，全部所述步驟在此作為參考列入。

1-苯基異喹啉的衍生物是在德國公開說明書DE3227741中有描述，該專利授予Hoechst????A-G。報導了該化合物具有抗抑郁藥活性。Bartmann等人的美國專利4282222和4282223（轉讓給Hoechst????A-G）描述了包括3-哌啶子基、3-哌嗪基和3-哌嗪基N-取代的衍生物的異喹啉，報導了它們具有抗抑郁藥的活性。

Zinnes等人的美國專利No.3641032中（Warner-Lambert公司）描述了免疫抑制劑組合物，該組合物包括2-乙基-3-羥基-1（2H）-異喹諾酮二苯基氨基甲酸酯。

Archibald等人的美國專利No.3870721涉及到4-鏈烷酰基氨基異喹啉二酮和3-鏈烷酰基氧基-4-鏈烷酰基氨基異羥基喹啉。報導了可以抑制血小板凝聚的典型異喹啉二酮是4-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-1，3-異喹啉二酮。

Geerts等人的美國專利3954771，（該專利轉讓給UCB????Society????Anonyme）描述了制備2H-3-異喹諾酮的制備方法。上述化合物是作為合成1，4-二氫基-1，4-橋亞乙基異喹啉-3（2H）-酮的前體，（在美國專利3781436中有描述），報導了該化合物在中樞神經系統中（CNS-活性），對包括失眠和眩暈等疾病的治療是有活性的。

Ghosez等人（UCB????Societe????Anonyme）的美國專利No.4041077描述了在2H-3-異喹諾酮的合成中N-芐基-2，2-二甲氧基乙酰胺的使用，依次也可以用于合成1，4-二氫基-1，4-橋亞乙基-異喹啉-3（2H）-酮。

本發明考慮了3-異羥基喹啉，含有作為活性組份的3-異羥基喹啉化合物的藥物組合物患有心臟病的哺乳動物的治療方法和合成該化合物的方法。術語“3-異羥基喹啉”“異羥基喹啉”以及其字面上的形式，在這里用來指出本發明有用的化合物。

特別是，本發明考慮到了具有以下結構式Ⅰ的3-異羥基喹啉：