[其他]經(jīng)皮吸收給藥的藥劑及其制法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87105632
• 申請(qǐng)日: 1987-08-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87105632A
• 公開(kāi)（公告）日: 1988-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 東正人;井上智弘;川野泰明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中外制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K9/70;A61K31/455;A61K47/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 張?jiān)?王杰

本發(fā)明是有關(guān)含尼古蘭地（Nicorandil）的經(jīng)皮吸收給藥的藥品及其制法。具體些說(shuō)，本發(fā)明是關(guān)于經(jīng)皮吸收給藥的藥劑，如帶狀（tapes）和/或片狀（sheets）貼劑（以下統(tǒng)稱貼劑）以及軟膏等等;這些藥劑具有優(yōu)良的經(jīng)皮吸收性，且其中所含各種藥物成份都十分穩(wěn)定。

尼古蘭地，即N-（2-羥乙基）煙酰胺硝酸鹽，是一種治療由多種機(jī)能失調(diào)所引起的心絞痛的有效藥物，因?yàn)樗袛U(kuò)張冠狀血管、抑制冠狀動(dòng)脈收縮的作用，而且對(duì)通過(guò)心臟的血流或心機(jī)能影響不大（見(jiàn)已審查的日本專利申請(qǐng)58-17463）。市場(chǎng)上出售的尼古蘭地是一種口服藥物。而一般說(shuō)來(lái)，藥物口服時(shí)的吸收速率因腸胃中的條件而變，象pH值、有無(wú)其它內(nèi)容物等，因此難以使藥物長(zhǎng)時(shí)間地以穩(wěn)定速率逐漸被吸收。上述尼古蘭地口服時(shí)，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生副作用，如起立性低血壓、頭痛，這是由于血液中尼古蘭地含量迅速增加所致。

已知某些經(jīng)口服難于以均勻速率吸收的藥物可以做成經(jīng)皮吸收給藥的藥物劑型。典型的一種抗心絞痛藥物是硝酸甘油貼劑（見(jiàn)日本專利申請(qǐng)公開(kāi)56-133381）。也有人建議把上述尼古蘭地做成一種貼劑。例如，在日本專利申請(qǐng)公開(kāi)59-10513中就提出，將玻璃化點(diǎn)（Tg）為-70～-10℃，且在常溫加壓下有粘性的一種聚合物與尼古蘭地粘混在一起，并將此藥劑涂在支持物上制成貼劑。

在上述日本專利申請(qǐng)公開(kāi)59-10513所公開(kāi)的貼劑型藥劑中，已給出一些基本的必要條件，如：構(gòu)成載體（basematerial）的聚合物的結(jié)構(gòu)必須適宜與尼古蘭地相配伍;載體中大部分尼古蘭地不被結(jié)晶化;尼古蘭地應(yīng)能從載體中以適合皮膚吸收的速率釋出等。但尼古蘭地在高溫或高濕度條件下，或在溶液中[見(jiàn)Iyakuhin????Kenku，Vol.14（issue????6），pp968-979，1983]比較不穩(wěn)定，而且在滿足以上文獻(xiàn)所規(guī)定條件的各種藥劑中，尼古蘭地是極不穩(wěn)定的一種。此外，在藥劑的長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中，尼古蘭地的穩(wěn)定性不能保證。

本發(fā)明的經(jīng)皮吸收給藥的藥劑克服了上面討論的和先有技術(shù)中存在的其它許多缺點(diǎn)和不足。該藥劑包括一種載體以及很細(xì)的尼古蘭地和/或尼古蘭地鹽結(jié)晶，這些結(jié)晶可均勻分散于整個(gè)上述載體之中，其平均粒度為2微米或更大。

上述藥劑中最好還含有促進(jìn)皮膚吸收的吸收劑。

尼古蘭地和/或尼古蘭地鹽結(jié)晶的平均粒度最好在4～30微米范圍內(nèi)。

上述藥劑最好是貼劑或軟膏。

本發(fā)明的經(jīng)皮吸收給藥的藥劑的制法包括：將尼古蘭地和/或其鹽溶于尼古蘭地的優(yōu)良溶劑中，而將載體溶于尼古蘭地的不良溶劑中;隨后將所得兩種溶液相混合，得到含平均粒度為2～30微米的尼古蘭地結(jié)晶沉淀的混合液;再將所說(shuō)的優(yōu)良溶劑和所說(shuō)的不良溶劑從所說(shuō)的混合液中基本除凈。

上述混合液中最好含有促進(jìn)皮膚吸收的吸收劑。

上述方法最好還包括：把上述混合液涂在一種載體上，然后經(jīng)干燥除去溶劑，最終得到一種在柔性支持物上有一粘合層的貼劑，此粘合層中含有所說(shuō)的尼古蘭地。

上述載體最好是疏水性的。

上述載體最好是粘性橡膠載體。

上述粘性橡膠載體最好是1，4-順-聚丁二烯。

粘性橡膠載體最好是粘性硅橡膠。

上述尼古蘭地鹽最好是尼古蘭地與一種有機(jī)酸的鹽;該有機(jī)酸是下列有機(jī)酸中的至少一種：富馬酸、草酸、水楊酸、酒石酸、戊二酸、馬來(lái)酸以及對(duì)-甲苯磺酸。

上述促進(jìn)皮膚吸收的吸收劑最好是1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮。

上述的促進(jìn)皮膚吸收的吸收劑最好是脂肪酸酯與具有酰胺鍵的化合物的組合;具有酰胺鍵的化合物包括下列化合物中的至少一種：N-酰基肌氨酸、由脂肪酸制得的單乙醇酰胺、由脂肪酸制得的二乙醇酰胺、由脂肪酸制得的單乙醇酰胺的烯化氧加合物、由脂肪酸制得的二乙醇酰胺的烯化氧加合物。

上述優(yōu)良溶劑最好是下列化合物中的至少一種：四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿;而上述不良溶劑最好是下列化合物中的至少一種：正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、正庚烷、環(huán)庚烷、甲苯、氟利昂。

所以，本發(fā)明可以達(dá)到下述目的：（1）提供一種經(jīng)皮吸收給藥的藥劑，其中所用的藥物-尼古蘭地和/或尼古蘭地鹽的穩(wěn)定性很高，因此可以長(zhǎng)時(shí)間地儲(chǔ)存該制劑，此外，此尼古蘭地藥物的釋放和/或經(jīng)皮吸收都很好;（2）提供一種具有以上（1）中所述優(yōu)良性能的貼劑或軟膏;（3）提供一種制造具有以上（1）中所述優(yōu)良性能的藥劑的簡(jiǎn)便方法。