[其他]新的多肽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87104988
• 申請日: 1987-07-20
• 公開（公告）號: CN87104988A
• 公開（公告）日: 1988-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 簡·馬庫森;克耶爾德·諾利斯;利賽洛特·蘭克耶爾
• 申請（專利權(quán)）人: 諾沃工業(yè)聯(lián)合股票公司
• 主分類號: C07K7/40
• 分類號: C07K7/40;A61K37/26
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

在中性pH條件下與人胰島素的電荷相此帶有正電荷的胰島素衍生物可用來制備有長效胰島素活性的制劑。在這些胰島素的衍生物中，在B27位取代一個堿性的氨基酸和/或在A4位，A17位，B13位和/或B21位插入一個中性氨基酸，A鏈的C-終端即ASn²¹可被另外的氨基酸取代以便增加其在制劑的微酸性溶液中的穩(wěn)定性，B鏈的C-端羧基可進(jìn)一步地用酰胺基或酯基保護(hù)，如果A21為ASn，則B30羧基應(yīng)為游離的。

本發(fā)明是有關(guān)新的胰島素化合物以及有長效胰島素作用的新的注射液的。

在治療糖尿病的過程中，已提出和使用了很多種的胰島素制劑，其中一些制劑是速效的而另外一些則有不同程度的長效作用。通過注射胰島素的微晶懸浮液可取得長效的作用，這些結(jié)晶制劑可通過在鋅的存在下使胰島素結(jié)晶（例如商標(biāo)為Lente的制劑，見Schlichtkrull：胰島素結(jié)晶和胰島素-鋅懸浮液及其化學(xué)和生物學(xué)的研究，Munksgaard，1958）或在鋅和魚精蛋白的存在下使其結(jié)晶（如NPH-胰島素，見Rep.Steno????Mem.Hosp.1（1946），60）。

使用這些已知的鋅-胰島素或鋅-魚精旦白-胰島素的懸浮液的一個缺點是必須不斷振搖藥瓶才能保證它的濃度不變，才能保證注射準(zhǔn)確量的胰島素。在商標(biāo)為Penfill的藥筒中不能有空氣存在，長效的胰島素懸浮液還需要藥筒中有一個固體物質(zhì)以使其能搖動，與空氣一起搖動胰島素懸浮液和胰島素溶液本質(zhì)上是一個不合要求的步驟，因為隨著水與空氣的界面形成纖絲，胰島素有變性的傾向。因而就需要一些具有長效作用的胰島素的溶液。

通過讓胰島素的氨基和苯異氰酸酯反應(yīng)可制得長效的胰島素衍生物（所謂的異胰島素，見Hallas-Moeller：根據(jù)胰島素和苯異氰酸酯的反應(yīng)對胰島素化學(xué)和生物學(xué)的研究、哥本哈根，1945）。類似地，Al，B29-di-Boc（Boc指叔丁氧羰基）取代的胰島素皮下注射后顯示長效胰島素活性（見Geiger和Enzmann：前胰島素、胰島素、C-多肽;前胰島素、胰島素、C-多肽學(xué)術(shù)報告會會議記錄，〔日〕德島，1978;阿姆斯特丹-牛津????1979，306～310）。Al，B29-di-Boc取代胰島素的延效作用太微弱，以致于不能用于臨床。

結(jié)構(gòu)未改變的胰島素若顯示長效作用需要大量的鋅離子（如0.4～1毫克/單位胰島素）（見藥理學(xué)雜志????55.1935.206），注射這樣大劑量的鋅離子可能會導(dǎo)致疼痛，因而這些溶液從未用于治療。

胰島素的等電點約為5.5，有人嘗試將其等電點上移以降低胰島素衍生物在中性pH條件下的溶解度，如通過在B-鏈N-端加一個堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸（見，如德國公開專利說明書，第2，042，299號）或堿性二肽精氨酰基精氨酸（見上述的Geiger和Enzmann的報告）。然而，在它的等電點附近，Arg^B（-1）-Arg^BO胰島素的溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于母體胰島素。

日本專利申請?zhí)?5-144032是有關(guān)B30-氨基酸被一個至少含5個碳原子的氨基酸或其酰胺和酯取代的人胰島素的類似物。這些胰島素類似物被用于已經(jīng)產(chǎn)生了對哺乳動物胰島素有抗體的病人，在這個日本專利申請中，描述了六個具體的化合物，沒有提到其中任何一個具有長效作用，在這個日本專利申請中沒有描述具體的注射制劑。

歐洲專利申請?zhí)?4108442.9是有關(guān)胰島素類似物的，其中在B30-氨基酸上連有一個堿性的有機(jī)基團(tuán)，因而在中性pH時引入一個正電荷。在這些類似物中，B30-氨基酸為中性的，人胰島素中為蘇氨酸時更好。德國專利申請?zhí)?，327，709.5是有關(guān)上述歐洲專利申請中的衍生物以及一個芳香羥基化合物的結(jié)晶懸浮液。德國專利申請?zhí)?，326，473.2是有關(guān)一種含多種胰島素化合物的制劑，其中至少有一種是上述歐洲專利申請中提到的。

歐洲專利申請?zhí)?94，864早在1985年3月12日要求優(yōu)先權(quán)中涉及C-端B30基被酰胺或酰基保護(hù)起來的胰島素衍生物，就象人胰島素中一樣，這些衍生物的A21氨基酸總是天門冬酰胺。

本發(fā)明包括一些新的人胰島素類似物，它們與人胰島素不同的是：

a）.B-鏈C-端羧基上可以有酰胺或酯基，

b）.pH7時至少此人胰島素多一個電荷，最多不超過4個，

c）.A-鏈C-端天門冬酰胺殘基，Asn^A21，可以被任何其它由核甘酸序列密碼表達(dá)的天然存在的氨基酸所取代。