[其他]制備螺環-連結的吡咯烷-2，5-二酮衍生物的方法

無效

• 申請號: 87104818
• 申請日: 1987-07-11
• 公開（公告）號: CN87104818A
• 公開（公告）日: 1988-02-03
• 發明（設計）人: 增澤國泰;岡村久也;春日和教;藤森靜芳;木下進;松久保浩
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D471/20
• 分類號: C07D471/20;C07D498/20;C07D513/20
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 王麗川

本發明涉及制備具有對醛糖還原酶的有效抑制活力和能用來減輕和預防慢性糖尿病并發癥的螺環-連接的吡咯烷-2，5-二酮類的新方法。

說得詳細一些，本發明涉及制備由分子式為

（Ⅰ）

所代表的螺環-連接的吡咯烷-2，5-二酮類的方法，其中，X₁和X₂各自獨立地代表一個氫原子、一個鹵原子、一個低級烷基或一個低級烷氧基，Y是一個亞甲基、一個氧原子或一個硫原子，R₁、R₂、R₃和R₄每個獨立地代表一個氫原子、一個低級烷基或與跟它們相鄰的碳原子組成一個苯環。

更確切地說，分子式（Ⅰ）的化合物中，用于X₁、X₂、R₁、R₂、R₃和R₄中的術語“低級烷基”指有1到3個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，如一個甲基、乙基、正丙基或異丙基。用于X₁和X₂中的術語“低級烷氧基”指有1至3個碳原子的烷氧基，如一個甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。用于X₁和X₂中的術語“鹵原子”指一個氟、氯、溴或碘原子。Y指一個亞甲基、氧原子或硫原子。當R₁、R₂、R₃和R₄與跟它們鄰近的碳原子組成一個環時，該環指一個苯環。

我們已經發現，分子式（Ⅰ）的螺環-連接的吡咯烷-2，5-二酮類具有有效的對醛糖還原酶的抑制活力，并能用來減輕和預防慢性糖尿病并發癥，（日本專利，公開公報JP61-142984;美國專利4，593，092）。

下式引述了日本專利公開公報JP61-142984中描述的制備分子式（Ⅰ）的化合物的方法（以后稱為以前的方法）;

這樣，通過把無機氰化物與分子式（Ⅱa）的化合物，（其中X₁、X₂、Y、R₁、R₂、R₃和R₄的定義如前）加成，然后在氯化氫存在下分子內環化后于酸性介質中、加熱條件下脫羧來制備分子式（Ⅰ）的化合物。

對于分子式（Ⅰ）的化合物的大批生產來說，以前的這個方法的缺點是由于須處理大量的無機氰化物而帶有危險的操作。此外，為防止因處理大量含氰化物的廢料所引起的污染需要高昂的管理費。

此外，在下一步用氯化氫處理下的環化步驟中，從殘留的無機氰化物生成了氣態氰化氫，因此難以保證操作者的安全。如果這樣的問題不解決，就不能實現分子式（Ⅰ）化合物的大量生產。

為了克服以前的方法的缺點，經我們進行了持久而積極的研究，我們現在已完成了本發明，可不用無機氰化物來制備分子式（Ⅰ）的螺環-連接的吡啶烷-2，5-二酮類的新方法。

本發明涉及制備螺環-連接的吡咯烷-2，5-二酮類的方法，本發明在下面所述的方面不同于以前的方法。這些不同點是分子式（Ⅰ）的化合物是在乙酸-硫酸中通過分子式（Ⅳ）的化合物的分子內環化縮合制備的，分子式（Ⅳ）的化合物可通過使2-甲基-2-羥基丙腈（acetonecyanohydrin）與分子式（Ⅱ）的化合物加成或通過分子式（Ⅲ）的化合物脫水得到，分子式（Ⅲ）的化合物則由把硝基甲烷加入分子式（Ⅱ）的化合物來制備。對本發明的詳細描述在下面給出。制備分子式（Ⅰ）的化合物的方法顯示于下面的反應歷程中，這里Ra是一個低級烷基，X₁、X₂、Y、R₁、R₂、R₃和R₄同上所述。

把2-甲基-2-羥基丙腈和堿水溶液加入分子式（Ⅱ）的化合物的四氫呋喃-甲醇溶液。把混合物在回流下加熱。當該溶液的顏色從暗紅轉變成淺紅色時該反應基本完成。當2甲基-2-羥基丙腈加入量稍稍超過理論量時，反應時間可短一些，而且雜質的量會下降。也就是說，該反應一般要求回流3小時，而在用過量2-甲基-2-羥基丙腈時只需約回流一小時左右。碳酸鈉和碳酸鉀作為堿用較好，而且不需要用等當量的量。用于該反應的溶劑不限于四氫呋喃-甲醇。