[其他]二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，其制備方法以及含此衍生物的藥物組合物

無效

• 申請號: 87104734
• 申請日: 1987-07-10
• 公開（公告）號: CN87104734A
• 公開（公告）日: 1988-04-06
• 發明（設計）人: 布扎·安德萊;美盧爾·讓;伊夫斯;奧利維爾·羅蘭
• 申請（專利權）人: 莫拉姆實驗室
• 主分類號: C07D295/12
• 分類號: C07D295/12;C07D403/06;C07D403/14;A61K31/495
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 吳大健,全菁

本發明涉及新型二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，也涉及這些衍生物的酸加成鹽，還涉及這些衍生物和含此衍生物的藥物組合物的制備方法。

已知許多具有各種治療活性的二苯基甲醇衍生物。然而通式Ⅰ的衍生物對中樞神經系統有作用，特別是具有鎮靜作用：

其中R和R′獨立地代表氫，烷基，烷氧基或囟素，R″為氫或烷基，而NR″″R″′為取代的二烷基氨基，烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。這方面可參考以下文獻：

-伯格氏藥物化學，第4版，第Ⅲ卷，Manfred????Wolff，P.559-564，WILEY????N.Y.出版。

-J.M.MELON和A.BUZAS，法國專利74.23.262和76.13.592

-J.GOOTJES等，歐洲專利0.099.148。

現已發現一組新型化合物，其抗組胺活性等同于或甚至優于上述衍生物，但無鎮靜作用。

本發明化合物為如下通式的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物：

其中R₁-R₄獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數（包括1和6）;R₅和R₆在一種情況下為氫，在另一種情況下為取代的或未取代的苯甲酰基;或者R₅和R₆與其連接氮原子形成取代的或未取代的5或6元雜環基，可選自如下基團：琥珀酰亞氨基，4-苯基琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，萘二甲酰亞氨基，苯并[c]吡咯酮基，3-羥基苯并[c]吡咯酮基，2-氧苯并咪唑啉基，3-芐基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氫-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。

所說的“低碳烷基”指飽和或不飽和的含碳原子為1-6的脂肪烴基且優選為甲基，而“低碳烷氧基”指由上述烷基取代的羥基。

本發明中的苯甲酰基可被羥基，羧基或硝基取代且優選在2位取代。

本發明化合物可將式Ⅲ衍生物與過量的式Ⅳ的二苯甲氧乙基哌嗪最好在碘化鉀或碘化鈉存在下反應制得：

其中n，R₁-R₆的含義如上述，X為囟素或甲苯磺酰基。

反應在適宜溶劑如甲苯，二甲苯或甲乙酮中加熱回流進行。

這樣可制得式Ⅱ化合物，特別是制備NR₅R₆為如下基團的式Ⅱ化合物：琥珀酰亞氨基，4-苯基琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，萘二甲酰亞氨基，2-氧苯并咪唑啉基，3-芐基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氫-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。

NR₅R₆為苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可將上述方法得到的式Ⅴ化合物經過還原制得：

此化合物為NR₅R₆為苯二甲酰亞氨基的式Ⅱ化合物。還原反應可方便地在鋅的存在下，在乙酸中于回流溫度下進行。

NR₅R₆為3-羥基苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可方便地在適宜溶劑如甲醇，乙醇或異丙醇中將式Ⅴ化合物與硼氫化鈉反應制得。

R₅為氫且R₆為3-羧基苯甲酰基的式Ⅱ化合物可在低于5℃下用溶于適宜溶劑如四氫呋喃（THF）中的式Ⅴ化合物經硫化鈉水溶液處理制得。

最后，R₅為氫且R₆為選定的羥基或硝基取代的苯甲酰基的式Ⅱ化合物，可由式Ⅵ的酰氯與式Ⅶ的胺于加有吡啶的惰性溶劑如芳烴如苯或甲苯或氯化溶劑如氯仿或二氯甲烷中反應制得：

其中R₁-R₄如上述，R₇為羥基或硝基。

本發明化合物的酸加成鹽可用常用來制取藥用鹽的酸如乙酸，鹽酸，三氟乙酸和甲磺酸按常規方法制得。