[其他]制備硫基酰基脯氨酸的方法

無效

• 申請號: 87104388
• 申請日: 1987-06-24
• 公開（公告）號: CN87104388A
• 公開（公告）日: 1988-03-02
• 發明（設計）人: 雅諾斯·弗舍爾;塔馬斯·弗多爾;拉茲羅·多貝;貝拉·斯塔夫科
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K31/40
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 李瑛,顧柏棣

本發明涉及一種制備下列結構式之1-[3-巰基-（2S）-甲丙酰基]-吡咯烷-（2S）-羧酸

或其可藥用鹽類的新方法。

已知式Ⅰ化合物國際間一般稱為巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸（captopril），其具有有價值的抗高血壓活性。

按照1，576，161號英國專利所述，鹵酰基脯氨酸的囟原子可用各種試劑轉變為巰基。反應是用陰離子R-S^-（其中R代表氫，C_1-4烷基，苯基-（C_1-4烷基），三苯基-（C_1-2烷基）或結構式為的基團，其中R₁代表C_1-4烷基或苯基）完成的。

在不同的R-S^-陰離子中，只有那些其中在鹵原子取代反應中形成的化合物的硫原子取代基能夠被除去者才適于制備硫基甲基氧丙基左旋脯氨酸，亦即它如同一個保護基團。R的下列意義屬于這一類：氫，叔丁基，芐基，三苯甲基和，其中R₁如上定義。

文中沒有談到關于R代表氫這樣的最簡單的情況。

如果R代表叔丁基、芐基或三苯甲基，則所用試劑應為叔丁基硫醇、芐基硫醇或三苯甲基硫醇，所有這些試劑都是易燃的、致癌的和有毒性的化合物。為了進行鹵原子的取代，必須將脯氨酸的羧基暫時保護起來。此外，該反應的收率極低。例如，K.Hofmann等人描述了十分相似于芐基硫醇的情況[J.Am.Chem.Soc.71，1253（1949）]：使4-氯化丁基衍生物與芐基硫醇鈉鹽反應得到S-芐基-4-巰基丁基衍生物（產率為66%）;通過在乙醇中的鈉反應生成初生氫而除去保護基。因此，總產量可達34%。用叔丁基硫醇和三苯甲基硫醇任會得到不理想的結果，因為在這兩種情況下位阻要強得多。一般來說，可以相反方向將這類保護基引入到分子中，即已有巰基化合物與異丁烯或亞硫酰氯反應[T.W.Greene，Protective????Groups????in????Organic????Synthesis，p.193，1981]。

如果R代表式基團，則所制得的巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸產率極低。按照1，576，161號英國專利的實施例，用硫代苯甲酸可制得相似的1-（2-巰基乙酰）-脯氨酸，計算所得脯氨酸的產率可低至15%。

2，065，643號英國專利描述了這種情況，其中R代表氫：使N-[3-鹵代-（2S）-甲丙酰]-（S）-脯氨酸與氫硫化鈉反應。經過較長時間的加熱形成反應產物;然而，所產生之相應二硫化物的量為5克分子%。該副產物必須在酸存在條件下用一個獨立的步驟用鋅還原。產量為71%。如果將氫硫化鈉溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，則上述產率減少到65%。實際上，用氫硫化銨水溶液可獲得最佳結果，然而，反應產物和出現的副產物只能用柱層析加以分離。用這種方法也可獲得92%巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸，6%二硫化物和0.5%對稱硫化物的混合物。后者被副產物污染是不可逆的，即它不能轉化為巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸。此外，該硫化物的溶解度接近于巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸的溶解度;因此，不能用簡單的制備方法將它們分離開。M.Shimazaki等人的文章進一步肯定了以上事實[Chem.Pharm.Bull.，30，3129（1982）]。因此，后一種方法不適于工業規模的生產。

按照4，332，725號美國專利所述，可用硫代硫酸鈉將囟原子轉化為巰基基團。在這種情況下，首先形成所謂Bunte鹽，然后與濃鹽酸一起加熱產生巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸，其產率為70%。

按照已公開的3526023號德國專利申請，在60-100℃下，使N-[3-鹵代-（2S）-甲丙酰]-（S）-脯氨酸在水，鏈烷醇或含水鏈烷醇中與硫脲反應產生下式化合物

其中X代表鹵原子。該化合物在反應混合物中，未經分離時，即用堿金屬氫氧化物或碳酸鹽水解。

然而，再現后-已知方法實際上是不可能的。

由下列結構式的ω-鹵代酰基脯氨酸可經濟地生產式Ⅰ化合物

其中X代表鹵素，當使式Ⅲ的ω-鹵代酰基脯氨酸或其鹽與硫脲在有機偶極非質子傳遞溶劑中反應，產生下式的異硫脲鎓鹽化合物

或它的氫鹵化物，該化合物亦可在分離之后，進行水解，并且必要時，可使式Ⅰ的產物轉化為鹽或從鹽中釋出。

式Ⅰ化合物的游離羧基可用無機或有機堿轉化為鹽。如果用本發明的方法得到式Ⅰ化合物的鹽，則可用已知的方法重新得到游離羧酸。