[其他]多巴胺-β-羥化酶抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87103808
• 申請日: 1987-05-22
• 公開（公告）號: CN87103808A
• 公開（公告）日: 1987-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 約瑟夫·艾倫·芬克爾斯坦;勞倫斯·伊凡·克魯斯
• 申請（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩貝克曼公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07D159/00;C07D109/093;A61K31/41
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發(fā)明涉及抑制多巴胺-β-羥化酶的新化合物。

在兒茶酚胺生物合成途徑中，酪氨酸通過三步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素（NE）。中間物是二羥苯丙氨酸（多巴，DOPA）和多巴胺（DA）。在氧和抗壞血酸存在下，多巴胺-β-羥化酶（DBH）將多巴胺羥基化，成為去甲腎上腺素。

抑制兒茶酚胺活性，可降低血壓。魏希爾博（Weinshilboum）在Mayo????Clin.Proc.55，39（1980）中對作用于腎上腺素能的受體而抑制兒茶酚胺活性的化合物作了綜述。另一方面，在三個步驟中任意一個上，均可使兒茶酚胺生物合成的途徑受到抑制，結(jié)果降低了NE的水平。除產(chǎn)生一種抗高血壓效應(yīng)，NE合成抑制劑具有利尿劑、促尿鈉排泄劑、強心劑和擴張血管劑的作用。抑制DBH的活性還有增加DA水平的好處，據(jù)愛萊基（Ehrreich）等人在“New????Antihypertensive????Drugs，”Spectrum????publishing，1976，pp.409-432中報道的，這種情況在一定濃度時具有選擇性血管擴張劑的活性功能。

根據(jù)希達(dá)卡（Hidaka）等在“Catecholamine????and????Stress”（Usdin等編，Permagon????Press，Oxford，1976，pp.156-165）和Osumi等在Japan????J.Pharmacol.23，904（1873）上的報道，DBH抑制劑也可以減少或防止大白鼠發(fā)生胃潰瘍。

許多種DBH抑制劑是已知化合物，它們一般可以分成兩類，即在酶上結(jié)合有銅的金屬螯合劑和苯乙基叔胺（phenethylalamine）的類似物。羅森堡（Rosenberg）等人（“Essays????in????neurochemistry????andneuropharmacology”，VOL、4，ed.by????youdim????et????al.，John????Wiley????&????sons，1980，pp.179-192）和可爾斯太（Goldstein）（Pharmacol.Rev.18（1），77（1966））評述了DBH制抑劑。前人的報告說，很多有效的DBH抑制劑有一個和D·A的芳香環(huán)差不多大的疏水側(cè)鏈，使得作者認(rèn)為，在苯乙基叔胺（phenethylalamine）類似物上的一個4到6個碳原子的側(cè)鏈上結(jié)合一個末端羥基，可以得到有效的抑制劑。

已知的DBH抑制劑包括：

（a）5-烷基吡啶甲酸（5-alkylpicolinic????acids）[見suda????et????al.，Chem????Pharm????Bull.17，2377（1969）;umezawa????et????al.，Biochem.Pharmacol.19，35（1969）;Hidaka????et????al.，Mol.pharma????ol.9，172（1973）;miyano????et????al.，Chem.pharm.Bull.26，2328（1978）;Miyano????et????al.，Heterocycles????14，755（1980）;Claxton????et????al.，Eur.J.Pharmacol.，37，179（1976）];

（b）BRL????8242[見Claxton????et????al.，Eur.J.Pharmacol.37，179（1976）];

（c）1-烷基咪唑-2-硫醇（1-alkylimidazole-2-thiols）[見Hanlon????et????al.，Life????Sci.12，417（1973）;Fuller????et????al.，Adv.Enzyme????Regul.15，267（1976）];

（d）取代的硫脲（substituted????thioureas）[見Johnson????et????al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.168，229（1969）];和