[其他]苯并噻嗪二氧化物衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87103608
• 申請日: 1987-05-15
• 公開（公告）號: CN87103608A
• 公開（公告）日: 1987-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約瑟夫·喬治·隆巴爾迪諾;安東尼·馬爾法特
• 申請（專利權(quán)）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;//C07D417/12;27908;21304)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發(fā)明是涉及新而有用的苯并噻嗪二氧化物衍生物，尤其是關(guān)于4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和幾類其他密切相關(guān)的oxicams的某些新的烯醇烷氧基醚衍生物。這些化合物具有化學(xué)治療特性。因此是特殊價(jià)值的前藥物（prodrugs）。

以往，人們?yōu)榱双@得新而好的抗炎劑已進(jìn)行了各種嘗試。其中大部分是涉及到合成和研究各種甾族施化合物如皮質(zhì)甾類或酸屬性的非甾族物質(zhì)，例如苯基保泰松，消炎痛等，包括被稱為piroxicam的新劑。piroxicam是美國專利3，591，584號所公開和保護(hù)的一類抗炎/止痛劑，N-雜芳基-4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（稱為oxicams），特別是4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。美國專利3，787，324，3，822，258，4，180，662和4，376，768號，以及德國公開特許2，756，133號和已公開的歐洲專利申請138，223號都公開了其它類型的藥劑。在美國專利4，434，164號中，專門描述了4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物的亞乙烯乙胺，單乙醇胺和二乙醇胺鹽類。由于這些化合物都是晶狀、不吸濕以及水溶解度高而溶解迅速的固體，因此作為非甾族治療劑，其在藥物劑量形式中極其有價(jià)值，能用于治療炎性疼痛，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。美國專利4，309，427號公開了以下化合物的一些新的酰基衍生物（就是烯醇酯）：4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和4-羥基-2-甲基-N-（6-甲基-2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。它們用作為減輕各種炎性癥狀的非甾族治療劑，包括皮膚炎癥，尤其當(dāng)它們以局部途徑給藥時(shí)更好。然而，人們繼續(xù)尋找進(jìn)一步改良的抗炎劑/止痛劑，因?yàn)樾枰诜徒o藥的抗關(guān)節(jié)炎劑，并且同時(shí)要具有比已有技術(shù)的母體oxicam化合物有較小的潰瘍性。

在這方面我們應(yīng)該注意到已有技術(shù)的美國專利3，892，740號所公開的烯醇o(jì)xicam低級烷基醚基本上不是有抗炎性，而在近期美國專利4，551，452號所揭示的抗炎的烯醇o(jì)xicam烷氧基醚則要求烷氧基部分限制在-CH₂-O-，-CH（CH₃）-O-或-CH（C₆H₅）-O-。因此，在本領(lǐng)域里幾乎或根本沒有關(guān)于其它烷氧基酯效應(yīng)的現(xiàn)成資料，尤其是關(guān)于類似相應(yīng)的烯醇o(jì)xicam低級烷氧基醚（其中烷基部分僅僅是排列在直鏈上的）的資料。

根據(jù)本發(fā)明，業(yè)已發(fā)現(xiàn)4-羥基-2-甲基-N-（2-吡啶基）2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和一些其它密切相關(guān)已知oxicams的某些新穎烯醇直鏈烷氧基醚衍生物，在治療中能有效的用作為已知抗炎和此痛的oxicams的前藥物形式。因此，本發(fā)明化合物在治療中作為非甾族治療劑能有效地減輕例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的炎性疼痛。本發(fā)明的新穎化合物具有下列通式：

式中R₁是2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，5-甲基-3-異噁唑基，2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，1-氧代-2，4，6-環(huán)庚三烯-2-基，苯基，硝基苯基或單或雙取代苯基，（這里每個(gè)取代基為氟，氯，溴，三氟甲基，具有1至3個(gè)碳原子的烷基或具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基）;R₂是氫，是有2至6個(gè)碳原子的烷醇基，苯甲酰基，對氯苯甲酰基，甲苯酰，噻吩甲酰，呋喃甲酰，-COR₃或-COOR₃，這里R₃為具有1至8個(gè)碳原子的烷基;及n是3至5的一個(gè)整數(shù)。