[其他]用作口服的新的藥用制劑

無效

• 申請號: 87103284
• 申請日: 1987-04-30
• 公開（公告）號: CN87103284A
• 公開（公告）日: 1987-11-11
• 發明（設計）人: 庫爾特·英格馬·洛夫格倫;阿克·岡納·皮爾布蘭特;安林滿;森恒聰;小田稔;大石直寬
• 申請（專利權）人: 哈斯萊股份公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K9/28;A61K31/44
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明是關于含有奧美普拉唑（omeprazole）穩定的新的口服藥用制劑，制備該制劑的方法，以及當應用該制劑時影響胃酸分泌及提供胃腸細胞保護作用的方法。

從EP-A1-0005129已知，奧美普拉唑（omeprazole），5-甲氧基-2（（（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基）亞硫酰基）-1H-苯并咪唑，是有效的胃酸抑制劑。奧美普拉唑對于胃酸分泌具有很好的抑制作用（Lancet，Nov????27，1982，P.1223～1224），并且可用于治療胃和十二指腸潰瘍。但是，奧美普拉唑在酸性和中性反應介質中易于降解/轉變。在pH值小于4的水溶液中，奧美普拉唑的半存留期小于10分鐘。在中性pH值，降解反應也進行得較快，例如在pH＝7的情況下，奧美普拉唑的半存留期約為14小時，然而在較高的pH值，在溶液中的穩定性更好（pilbrant和cederberg，scand.J.Gastroenterology????1985，20（Suppl.108）P.113～120）。在固體狀態下的穩定性是相同的。奧美普拉唑的降解作用可被呈酸性反應的化合物催化，但在與呈堿性反應的化合物形成的混合物是穩定的。奧美普拉唑的穩定性還受溫度和有機溶劑的影響。

從以上關于奧美普拉唑的穩定性特點中可以明顯看出，奧美普拉唑的口服劑型必須要避免與呈酸性反應的胃酸接觸，以便到達小腸而沒有降解。

在人的藥理學研究中發現，奧美普拉唑從藥用劑型中釋放的速率可以影響奧美普拉唑吸收到全身循環的總水平（Pilbrant和Cederberg，scand.J.Gastroenterology????1985，20（Suppl.108）P.113-120）。生物上完全有效的奧美普拉唑的劑型必須在胃腸道鄰近部位迅速地釋放有效藥物。

為了得到能避免奧美普拉唑與酸性胃液接觸的奧美普拉唑的藥用劑型，芯子必須要包腸溶衣。但是，普通的腸溶衣是用酸性化合物制成的。如果用這樣的腸溶衣進行包衣，那么奧美普拉唑會由于直接或間接地與它接觸而迅速地分解，結果是制劑嚴重地變色，并且會隨著時間的推移使奧美普拉唑的含量降低。

為了提高貯存穩定性，含奧美普拉唑的芯子也必須含呈堿性反應的成分。當這樣的堿性芯子用各種普通的腸溶衣聚合物進行腸包衣，那么就會使包衣和含在芯子中的有效藥物在小腸的鄰近部位溶解，并且在該劑型流入小腸之前存在于胃內期間，還會允許胃液中的水份通過腸溶衣擴散到芯子中。胃液中擴散的水份將會溶解部分緊靠著腸溶液層的芯子，并且在那里形成包衣劑型內的堿性溶液。該堿性溶液將會影響腸溶衣并且最終使它溶解。

奧美普拉唑的腸包衣劑型由pilbrant和cederberg在上面所引的文獻scand.J.Gastroenterlogy????1985，20（supl.108）P.113～120中報道。pilbrant和cederberg敘述了普通的腸包衣劑型，并且說明該劑型作為臨床研究具有合格的貯存穩定性。以后發現，當作為銷售的藥用劑型需要長期貯存時，該劑型的穩定性是不夠的。

如果奧美普拉唑應用普通的配方，那么其穩定性尤其在濕度方面是不能令人滿意的。為了減少麻煩，采用了特定的防溫包裝。但是，在當今的藥物分發體系，這仍不能滿意的解決問題，并且還導致費用增加。在這種情況下，有必要研究具有較好穩定性的奧美普拉唑新腸溶制劑。

DE-A1-3046559敘述了使劑型包衣的方法。首先，劑型用含微晶纖維素的水不溶層包衣，然后包第二腸溶衣層，以便得到在結腸中釋放有效藥物的劑型。設制劑的方法不能按所要求使奧美普拉唑在小腸內釋放。

US-A-2540979敘述了一種腸包衣的口服劑型，其中腸溶衣與第二和/或第一層水不溶的“蠟”層結合。該制劑的方法不適用于含奧美普拉唑的芯子，因為在材料如乙酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP）與奧美普拉唑之間直接的接觸會引起奧美普拉唑降解或變色。

DE-B2-2336218敘述了由一種或多種普通的腸溶衣聚合物和一種或多種不可溶的纖維素衍生物的混合物組成的滲析膜的制備方法。在胃液中，這樣的膜不會給予奧美普拉唑適當的保護。

DE-A1-1204363敘述了三層包衣的方法。第一層在胃中是可溶的，但在腸液中不溶。第二層是與pH無關的水可溶層，第三層是腸溶衣。該制劑以及DE-A1-1617615所敘的制劑產生了在胃液中不溶的劑型和緩慢在腸液中溶解的劑型。這樣的制劑不適用于其中要求藥物在小腸中需迅速釋放的奧美普拉唑。