[其他]喹諾酮羧酸衍生物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87101984
• 申請(qǐng)日: 1987-03-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN87101984A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 增澤國(guó)泰;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杏林制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D215/48
• 分類號(hào): C07D215/48;C07D401/10;A61K31/47;A61K31/495
• 代理公司: 上海專利事務(wù)所
• 代理人: 吳惠中

本發(fā)明涉及一種具有極好性質(zhì)的新型喹諾酮羧酸衍生物作為抗菌劑，其制備方法以及含有這些新型化合物的抗菌藥物。

本發(fā)明的化合物的特征在于喹諾酮羧酸的8-位上具有一個(gè)烷基。

自從1963年采用萘啶酮酸作為治療由于革蘭氏陰性細(xì)菌引起的尿道感染以來(lái)，在喹諾酮羧酸類似物的開(kāi)發(fā)方面已進(jìn)行了深入細(xì)致的工作。

近來(lái)，由我們開(kāi)發(fā)的降氟洛西（Norfloxacin）顯示了對(duì)付包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的高的抗菌活性。這種化合物作為新的具有廣喹諾酮羧酸抗菌劑抗菌譜，已廣泛地用在臨床上。此后，努力的焦點(diǎn)是研究改進(jìn)降氟洛西的生物利用度或增強(qiáng)它的抗菌活性。

結(jié)果，開(kāi)發(fā)了具有類似取代基的喹諾酮羧酸衍生物，諸如：奧氟洛西（ofloxacin）和環(huán)丙氟洛西（ciprofloxacin）。

環(huán)丙氟洛西比奧氟洛西具有較強(qiáng)的活性。然而，它對(duì)付革蘭氏陽(yáng)性菌比對(duì)付革蘭氏陰性菌的抗菌效力就相對(duì)地低。進(jìn)一步說(shuō)，當(dāng)動(dòng)物或人口服施藥，就不能得到在體外達(dá)到的如此高的活性。因此，這就是說(shuō)，在口服吸收性或生物利用度上具有困難。

另一方面，包括葡萄球菌屬的革蘭氏陽(yáng)性菌，諸如：耐甲氧苯青霉素（methicillin-）和耐頭孢菌素-的金黃葡萄球菌，表皮葡萄球菌等;腸道球菌，溶血性鏈球菌以及其它對(duì)β-內(nèi)酰胺抗菌素顯示高的耐藥性，尤其是對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥性，已經(jīng)成為在臨床上的又一個(gè)問(wèn)題。

另外，作為臨床試驗(yàn)技術(shù)的開(kāi)發(fā)結(jié)果，按照厭氧菌的集居地的觀察專性厭氧菌在皮膚或粘液薄膜上作為病菌的機(jī)會(huì)感染的作用業(yè)已搞清楚。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在呼吸器管感染、腹膜感染、慢性中耳炎、鼻竇彎曲部位以及甚至在婦科學(xué)的領(lǐng)域內(nèi)感染中發(fā)現(xiàn)厭氧菌帶有好氧菌或不帶好氧菌的比例在50至80%范圍。在這種情況下厭氧菌對(duì)諸如：氯潔霉素（clindamycin）的藥物靈敏性的抵抗力已經(jīng)增加。于是，提高和選擇化學(xué)治療劑已成為嚴(yán)重的問(wèn)題。

由于我們的不倦研究開(kāi)拓的結(jié)果，據(jù)此注意到了8-位取代基在抗菌譜的擴(kuò)大，藥物活性的增加和口服吸收性的增加起著極其重要的作用。換句話說(shuō)，我們?cè)?-位上導(dǎo)入各種取代基，以及這些化合物采用諸如：定量的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的技術(shù)分析。我們業(yè)已得出作為在8-位上的最佳的烷基取代基的十分意想不到的結(jié)論。

基于這些，研究發(fā)明者們已經(jīng)找到了本發(fā)明的新型化合物，它對(duì)付好氧革蘭氏陰性細(xì)菌包括綠膿桿菌以及陽(yáng)性菌顯示了非常高的活力，加之還有對(duì)厭氧細(xì)菌以及對(duì)一般喹諾酮羧酸敏感性較低的枝原體屬（Mycoplasma）均具有極高的活性。

本發(fā)明的化合物當(dāng)動(dòng)物口服時(shí)能很好地被組織吸收和分布，于是構(gòu)成作為人類感染或動(dòng)物疾病治療的有價(jià)值的藥品。

本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的喹諾酮羧酸衍生物：

式中R表示直鏈或支鏈的低級(jí)烷基，R¹表示具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、直鏈或支鏈的低級(jí)烷基、鹵烷基、鏈烯基、羥烷基、低級(jí)烷氨基或取代的或非取代的苯基，R²表示氫、鹵素、硝基或氨基，X表示鹵素，Z表示鹵素、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或下述結(jié)構(gòu)式的哌嗪同系物基：

（此處，n為1或2，R³表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、酰氧羰基或芐基，R⁴和R⁵每一個(gè)獨(dú)立表示氫、低級(jí)烷基、氨烷基、羥烷基或苯基），或具有如下結(jié)構(gòu)式的吡咯烷基或哌啶基：

（此處，K為0，1或2，1為0，1或2，m為0或1，R⁶表示氫、低級(jí)烷基或羥基，R⁷表示氫、低級(jí)烷基、鹵烷基或羥烷基，R⁸表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、烷氧羰基或芐基），及其水合物以及醫(yī)藥上可接受的酸或堿加成的鹽。

以下關(guān)於本發(fā)明化合物的制備方法的說(shuō)明。

結(jié)構(gòu)式（Ⅳ）的化合物：

式中R、R¹、R²和X具有上述的定義，以及Z′表示氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或下述結(jié)構(gòu)式的哌嗪同系物基：

（此處，n為1或2，R³表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、酰氧羰基或芐基，R⁴和R⁵每一個(gè)獨(dú)立表示氫、低級(jí)烷基、氨烷基、羥烷基或苯基），或具有如下結(jié)構(gòu)式的吡咯烷基或哌啶基：