[其他]8號位上取代的喹諾酮羧酸衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 87101731
• 申請日: 1987-03-04
• 公開（公告）號: CN87101731A
• 公開（公告）日: 1987-09-16
• 發明（設計）人: 增澤國泰;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;A61K31/47
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 王孫佳

本發明涉及某些新穎有用的由化學式（Ⅰ）所表示的喹諾酮羧酸衍生物，

其中R表示氯、溴、硝基、氰基、-OR²、-SR²或-NR²R³（這里，R²和R³分別獨立地表示氫或低級烷基），R¹表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示具有以下化學式的哌嗪基，

其中，R⁴表示氫、甲基或低級烷氧基羰基，R⁵表示氫或低級烷基）或具有以下化學式的吡咯烷基，

（這里，n為0或1，R⁶表示氫或甲基，R⁷表示氫原子或低級烷基，R⁸表示氫、低級烷基、低級酰基或低級烷氧基羰基），其前提條件是：當R¹為乙基和R為氯時，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基;水合物及其藥學上可接受的鹽類以及它們的制備方法，和含有這些物質的組成。

雖然人們已開發了許多喹諾酮羧酸衍生物，但它們大多在喹諾酮環的8號位置上有著作為取代基的氫、氟。幾乎還沒有帶有其他取代基的喹諾酮羧酸的例子，因此，尚還不知道8號位置上的某些取代基會對抗菌活性產生什么影響。

本發明者力圖在喹諾酮羧酸衍生物的8號位置上引入各種取代基，并發現這使得抗菌活性出乎意料地增強了。

本發明的化合物所具有的潛在抗菌活性不僅是抗格蘭氏-陰性菌而且也是抗格蘭氏-陽性菌和厭氧菌的。因此，它們是一類治療人和動物感染或植物疾病的有效的抗菌劑。

本發明的化合物是通過以下機理合成的;

其中R⁹表示氫或低級烷基，R¹⁰表示氯、溴或氰基，R¹表示乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，Z表示具有以下化學式的哌嗪基，

（這里，R⁴表示氫、甲基或低級烷氧基羰基，R⁵表示氫或低級烷基）或具有下列化學式的吡咯烷基，

（這里，n為0或1，R⁶表示氫或甲基，R⁷表示氫原子或低級烷基，R⁸表示氫、低級烷基、低級酰基或低級烷氧基羰基），其前提條件是，當R¹為乙基和R為氯時，Z不是哌嗪基或4-甲基哌嗪基。

化學式（Ⅱ）的化合物在諸如水、硫酸、乙酸、乙酐和它們的混合物這樣的溶劑中于-50～200℃最好為-20～100℃的溫度下受到例如硝酸和金屬硝酸鹽（等摩爾或過量）這類硝化劑的硝化達1至數小時，從而得到化學式（Ⅲ）的化合物。

化學式（Ⅲ）的化合物接受諸如金屬氫化物、過渡金屬和過渡金屬鹽這類還原劑的氫化，最好是在諸如水、鹽酸、醇類、醋酸和它們的混合物這樣的溶劑中在例如披鈀木炭、阮內鎳和鉑這類催化劑的存在下通過氫的吸收進行氫化，從而給出化學式（Ⅳ）的化合物。

化學式（Ⅳ）的化合物的重氮化是通過在含有如鹽酸和硫酸這樣一種酸的水溶液中加入亞硝酸和亞硝酸酯來實現的。把分離的重氮鹽或重氮化溶液傾注入例如氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、溴化銅和氰化亞銅這樣的金屬鹵化物或金屬氰化物的水溶液中，從而給出化學式（Ⅴ）的化合物。通過在諸如乙腈和四氫呋喃這樣的惰性溶劑中用鹵化銅和亞硝酸酯對化學式（Ⅳ）的化合物進行處理可容易地完成鹵化作用。

化學式（Ⅰ）的化合物也可以通過例如下列路線進行制備。

其中Z²表示鹵素，R¹¹和R¹²分別獨立地表示低級烷基，T表示離去基團，R、R¹、Z和Z¹具有如上所述的意義。

其次，在其中R為-OR²、-SR²或-NR²R³的化合物的情況下，即化學式（Ⅳ）的化合物也可以從化學式（Ⅶ）的化合物，例如通過以下途徑來制備。