[其他]碳環嘌呤核苷，它們的制備及應用

無效

• 申請號: 87101691
• 申請日: 1987-03-05
• 公開（公告）號: CN87101691A
• 公開（公告）日: 1987-10-07
• 發明（設計）人: 谷山佳央;浜名巧;丸本龍二;山本直樹
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07H9/16
• 分類號: C07H9/16;A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 周中琦,戴真秀

本發明提供了具有環戊烷環的核苷類似物，這些類似物在生物、醫藥或基因操作領域中可用作嘌呤核苷的代用品，也可用作抗病毒劑。

具有下式的化合物的衍生物是嘌呤核苷雙脫氧類似物的實例，該類化合物可用于確定DNA堿基順序。

其中Y為鳥嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基〔Proc.Nat.Acad????Sci.USA，74，4563（1977）]。然而，嘌呤核苷的2′，3′-雙脫氧類似物對酸很敏感，其配糖鍵極易斷裂，這給合成這些類似物造成很大的困難。

據最近報導，嘌呤核苷的2′，3′-雙脫氧類似物可用作病毒源的逆轉錄酶的抑制劑，因此，人們注意到這些類似物在治療由RNA病毒引起的疾病中的作用。[Chemical????and????Engineering????News，January????27，Number????28（1986）〕。

雖然如上所述，已對雙脫氧核苷及它們的碳環類似物進行了一定程度的研究，但有許多方面需要澄清。因此，需要合成并評價各種類似物。本發明的目的在于提供可作為抗病毒劑或用于其它目的的新的2′，3′-雙脫氧碳環核苷。

發明者在上述情況下進行了研究，得到了新的有用的嘌呤核苷類似物，從而完成了本發明。即本發明涉及

（1）式（Ⅰ）的化合物以及它們的鹽;

（式中R為羥基，它可以被保護，Y為嘌呤堿基，它可以被保護）

（2）制備具有式（Ⅰ）的化合物及其鹽的方法，該方法包括將式（Ⅱ）的化合物進行2′或3′-羥基的還原反應;

（式中R為羥基，它可以被保護，R₁或R₂中一個為羥基，另一個為氫，Y為嘌呤堿基，它可以被保護）

（3）含式（Ⅰ）化合物的抗病毒劑。

式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物中的羥基保護基沒有特別限定，就如那些用在核苷化學中的保護基團。在本發明中，可優先應用那些在堿性條件下較穩定的保護基，如具有3-10個碳原子的烷基甲硅烷基（如叔丁基二甲基甲硅烷基），具有4-10個碳原子的烷基或烷氧環醚基（如四氫呋喃基及其具有4-7個碳原子的衍生物，四氫吡喃基及其具有5-8個碳原子的衍生物如甲氧基四氫吡喃基），具有3-10個碳原子的烷氧烷基（如乙氧基乙基，甲氧基乙基），及三苯甲基及烷氧基取代的三苯甲基（如單甲氧基三苯甲基，雙甲氧基三苯甲基）。當保護基為?；鶗r，可以脂肪酸酯的形式保護羥基（如帶有1-10個碳原子的直鏈或支鏈），或芳香羧酸酯（如帶有5-30個碳原子的）。

Y所代表的嘌呤堿基包括具有嘌呤環骨架的各種堿基，這些堿基通常在核酸化學領域中應用。這樣的堿基的例子為腺嘌呤，次黃嘌呤，鳥嘌呤，異鳥嘌呤，黃嘌呤，3-脫氮雜腺嘌呤，7-脫氮雜腺嘌呤，8-氮雜腺嘌呤及2，6-二氨基嘌呤，并通過嘌呤環上9位氮原子的結合得式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物。

式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物中嘌呤堿基的保護基，如2或6-位的氨基保護基，可采用核苷化學中通常用的那些保護基的任何一種。例如，用芳香羧酸殘基（帶有5-30個碳原子）如苯甲?；Ｗo腺嘌呤，用脂肪羧酸殘基（直鏈或支鏈，帶有2-10個碳原子）保護鳥嘌呤是較好的。

為了從式（Ⅱ）化合物制備式（Ⅰ）化合物，在0-80℃，最好在室溫將式（Ⅱ）化合物中2′或3′位的羥基硫羰基化，然后在等當量或過量的α，α′-偶氮雙異丁基腈存在下，在0-100℃溫度下，用三丁基氫化錫還原30分鐘到2小時，得到式（Ⅰ）的2′，3′-雙脫氧衍生物。硫羰基化最好用硫羰基二咪唑進行，苯氧基硫羰基化最好用氯硫代碳酸苯基酯進行。此外，S-甲基二硫羰基化也可用二硫化碳及碘甲烷的混合物進行。還原反應以后，在酸性條件下很容易除去6′-羥基保護基如4，4′-二甲氧基三苯甲基（如用醋酸或1N的鹽酸在室溫處理），可在堿性條件下除去嘌呤堿基的保護基（如濃氨水，1N的氫氧化鈉，1M的乙醇鈉）。