[其他]芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物的制備和應用

無效

• 申請號: 87101690
• 申請日: 1987-03-05
• 公開（公告）號: CN87101690A
• 公開（公告）日: 1987-12-30
• 發明（設計）人: 希布特·馬塞爾
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/54;//C07D417/12;27906;31920);27906;21372)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明涉及某些芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物和它們作為抗焦慮藥和降壓藥的用途。

焦慮的定義是，對于某些未來事件的憂慮和關切。對于適當的刺激，即使不是所有的人，大多數人也會偶爾產生焦慮癥狀的反應。一些人對每天的生活壓力所產生的焦慮或驚恐感是非常厲害的，竟會使一些人變成社會上無用的人。鑒于個別勸告是治療焦慮癥的首要方式，而化學治療藥在治療焦慮癥上是有用的輔助劑，這樣配合心理治療，會使嚴重困惑的病人恢復工作能力。

苯并二氮類化合物是當前治療焦慮癥選用的治療藥。尤其是利眠寧、安定和去甲羥基安定已普遍應用。這類化合物濫用的趨勢很大，尤其在進行治療的病人中間更是這樣。而且，苯并二氮類一般具有不希望的鎮靜作用，并且與其它藥物包括例如乙醇相互作用，從而減弱了效力。

申請者現在發現了一類新的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮是有用的抗焦慮藥，一般也沒有苯并二氮類的不良反應。這里公開的化合物，若按本發明所述的方法使用時，可有助于減輕如下病狀：極度恐懼，憂慮，煩躁，緊張，緊迫感，神經抑郁，還可用來解除性格失控。此外，本發明的某些化合物也可用作降壓藥，對需要用它們治療的病人，有降低血壓的作用。

本發明是關于具有化學式（1）的一類芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮和它們的藥用酸加成鹽，

式中n是整數2到5;R₁和R₂都是甲基，或共同形成四亞甲基環或五亞甲基環;X是基團

本發明還公開了制備這些化合物的方法，它們的藥劑配方和作為抗焦慮藥的應用。此外，其中某些化合物還用作降壓藥。

這里用的術語“藥用酸加成鹽”，是指由式（1）表示的堿性化合物與任何無毒的有機酸或無機酸所形成的加成鹽。可生成適宜鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，如磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀。可生成適宜鹽的有機酸包括：一元、二元和三元羧酸，例如乙酸，羥乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，對-羥基苯甲酸，苯乙酸，桂皮酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如甲磺酸或2-羥基乙磺酸。若可能時，可生成一元酸鹽或二元酸鹽，這種鹽可以是水合物或者基本上是無水物。一般，這些化合物的酸加成鹽是結晶型物質，可溶于水和各種親水性有機溶劑，這類鹽與其游離堿比較，有較高的熔點，化學穩定性能增加。

由上述式（1）可看出，有如下兩類特定的次級化合物屬于本發明的范圍：

2-[ω-[（2，3-二氫-4，4-苯并-2-二噁烷基（dioxinyl））甲胺基]四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮，

2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷亞胺基]四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮

式（1a）的化合物為優選的一類化合物，這類化合物既有抗焦慮性質也有降壓作用;而式（1b）的化合物，只有抗焦慮性質，無降壓作用。

上面用-（CH₂）n-表示的亞烷基，可認為是連結兩個末端雜環系統的搭橋。如上所指符號n代表整數2到5，在優選的亞烷基鏈中，n為2到4。

式（1）的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮可用與已知的標準方法相似的方式制備。因此，這些化合物的制備，是3-異硫氰基丙酸烷基酯（2），與式（3）的適當的親核性烷基胺，經親核性縮合反應，生成如下所示的3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸的烷基酯（4）

式中n，R₁，R₂和X的定義如前所述，R₃代表碳原子數為1到4的低碳烷基，所說的低碳烷基包括甲基、乙基，丙基，異丙基，丁基和仲丁基。

該親核縮合反應最好是用等摩爾量的烷胺（3）與3-異硫氰基丙酸的烷基酯（2），反應時間1到24小時，取決于所用的特定反應物反應溫度范圍是25℃到140℃;最好是在40℃到125℃的溫度范圍內進行。

由于所使用的反應物都是結晶性物質，因此最好使用溶劑。適宜的溶劑包括各種無反應活性的溶劑，最好是非質子傳遞溶劑，沸點在40℃到150℃范圍內。適用的溶劑包括：石油醚，氯代烴類如四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，氯代芳香族化合物如1，2，4-三氯代苯或鄰-二氯苯;二硫化碳，醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃或對-二噁烷，或芳香溶劑如苯、甲苯或二甲苯，特別優選的溶劑是那些已知可促進親核反應的溶劑，如二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。