[其他]抗腫瘤試劑活性的增進劑及其制備方法

無效

• 申請號: 87101183
• 申請日: 1987-11-25
• 公開（公告）號: CN87101183A
• 公開（公告）日: 1988-06-08
• 發明（設計）人: 稻葉實;篠田泰譽;飯沼富知夫
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社;財團法人癌研究會
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/44;//;22100;23100)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明是關于新的有用的1，4-二氫吡啶衍生物。這些衍生物對于抗各類腫瘤細胞（包括耐多種藥性的腫瘤細胞）的一些抗腫瘤試劑具有增進活性的作用;本發明也涉及上述衍生物的用途及其制備方法。

更詳細地說，本發明是關于式（Ⅰ）所示的新的2，6-二甲基-4-（吡唑駢[1，5-a]吡啶-3-基）-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物，其水合物及鹽，以及它們的制備方法和在癌的化學治療中的用途。

式（Ⅰ）中，R₁是低級烷基，R₂是氫原子、鹵原子、低級烷氧基或硝基，而R和R₃各自獨立地代表烷基、低級烷氧基烷基、芳烷基或（A是直鏈或支鏈亞烷基，而R₄和R₅各自獨立地代表氫原子、低級烷基、芳烷基、或互相連接而形成五或六節雜環，該雜環可能含有其他雜原子）。

這里所用的“烷基”一詞包括含1～10個碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如甲基、異丙基、辛基等;低級烷基包括含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、異丙基等。芳烷基包括由芳基取代的低級烷基，例如芐基、苯乙基等。低級烷氧基烷基包括由含1～6個碳原子的直鏈或支鏈取代的烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基等。直鏈或支鏈的亞烷基包括，例如亞乙基、2-甲基亞丙基等。可能含有其它雜原子的五或六節雜環包括，例如哌嗪、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉等。鹵原子包括，例如氟、氯和溴。

人們不斷地進行了以各種新抗腫瘤試劑毀除癌生長的新試驗。然而，在各種腫瘤的臨床治療中出現腫瘤細胞對于抗腫瘤藥劑的耐藥性是個嚴重的問題，因此，防止這種耐藥性是癌的化學治療中一項重要的課題。

此外，一些復雜因素使這個問題更難于解決。換句話說，對于一種抗腫瘤藥劑有耐藥性的腫瘤細胞對別的抗腫瘤藥劑顯示交叉耐藥性（耐多種藥性簡稱為MDR），在臨床的癌化學治療中，要克服這種類型的耐藥性就更加困難了。

Tsuruo等人（在癌研究（CANCER????RES，）44，4303頁，1984年;43，2267頁，1983年）曾報導臨床用作鈣管道阻滯劑（calcium????channel????blocker）、調鈣蛋白抑制劑、抗心律失常的藥劑可以增進抗腫瘤藥劑的活性以克服腫瘤細胞的耐藥性。已發現，尤其是維拉帕米（verapamil）、卡羅維林（caroverine）、氯米帕明（clomipramine）、三氟拉嗪、心可定（prenylamine）、233號的VCR及奎尼丁等可增強抗腫瘤藥劑在生物體外克服老鼠的白血病細胞（P388/長春新堿（VCR），P388/阿霉素ADR）的活性，在體內維拉帕米也可增強抗腫瘤藥劑的活性。

Tsuruo等人（在癌研究43，2905頁，1983年）也曾報導用作注入鈣的拮抗劑（calcium influx antagonist）的地爾硫（diltiazem）和尼卡地平（nicardipine）以及用作抗心律失常藥劑的奎尼丁可增進抗腫瘤藥劑在體內和體外克服老鼠P388細胞對VCR或ADR（P388/VCR，P388/ADR）耐藥性的活性。

迄今，所報導的抗腫瘤活性的增進劑，主要屬于鈣拮抗劑或鈣阻滯劑。細胞內的鈣離子是置于某些特殊組織里的生理機能上的化學中介物，即是說，該化學中介物在心肌興奮一收縮偶聯中，在平滑肌興奮一收縮偶聯中起重要作用。細胞內鈣離子的分布和運輸在藥理作用上是極其關鍵的。各種鈣拮抗劑的藥理作用是由于注入鈣的被抑制或起作用而引起的。

然而，作為抗腫瘤藥劑增進劑的鈣阻滯劑，它在療效方面，由于有嚴重的有害副作用而限制了它的用途，自然也限制了它們在臨床治療上的應用。

本發明由于分析了上述各種因素而提供了新的一些化合物，這些化合物具有下列特性：

（a）它們顯示的毒性小，而且對鈣的拮抗作用以及低血壓作用均可忽略;

（b）在體外，當它們的濃度低至0.15～3.0微克/毫升時，也能完全逆轉對于蒽素環或長春花屬生物堿的高耐藥性;

（c）在治療實驗中，用抗腫瘤藥劑和這些衍生物聯合治療，很明顯可產生協同的抗腫瘤效應;

（d）較低劑量的抗腫瘤藥劑和劑量盡可能高的本發明化合物相混合是最佳的治療方案。由于減少了抗腫瘤藥劑的劑量，因此，它可以用于避免抗腫瘤藥劑在臨床化療中的有害副作用。