[其他]新茚并噻唑衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 87100171
• 申請日: 1987-01-15
• 公開（公告）號: CN87100171A
• 公開（公告）日: 1988-01-20
• 發明（設計）人: 辻正義;中川晃;井上壽孝;八谷照美;田上義洋;池末公一;齊田勝;口威伸;青木哲雄;佐藤寬伸;野田寬治
• 申請（專利權）人: 久光制藥株式會社
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60;A61K31/41
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發明涉及的是新茚并噻唑衍生物，它是具有優良抗潰瘍效果的藥物，本發明還涉及制備此衍生物的方法。

對于茚并噻唑衍生物來講，制備2-氨基茚并噻唑衍生物的方法在美國化學會志72.3722(1956)和化學會志雜志2740，(1958)中已公開。另外，制備2-氨基酰基茚并噻唑的方法和它有可能作為治療變態性疾病藥物也已在日本專利申請公開公報號58-55474中公開。但是，本發明的茚并噻唑衍生物在以往的任何出版中既沒有公開也沒有提出過。另外，它是否存在互變異構體也完全是未知的，而且，茚并噻唑衍生物是否具有抗潰瘍效果當然也是未知的。

消化道潰瘍的藥物治療尋求的是抑制侵襲因素并增強保護因素。近年來，為了抑制侵襲因素，組胺H₂受體拮抗劑象甲腈咪呱、雷尼替丁或氟膜替啶(famotldine)作為治療潰瘍藥物起著主要作用。然而，潰瘍復發的問題并沒有解決。另外，作為ATP酶抑制劑(或質子泵抑制劑)的奧米吡唑(omeprazole)能抑制酸分泌，并對內臟器官有高度選擇性，可是，雖然它有穩定的長效作用，但是它也有副作用的問題。

作為保護因子的增強劑，已有許多藥物都具有增強粘液膜抵抗力，促進粘液分泌，提高微循環，和促進前列腺素合成的作用。雖然這些藥物的副作用很小因而可安全使用，但它們仍沒有顯示出是足夠有效的。

本發明的目的是提供一新的茚并噻唑衍生物，它的互變異構體或它們的酸加成的鹽，它們是沒有副作用且具有優良抗潰瘍效果的有效藥物。

本發明的另一目的是提供了制備新茚并噻唑衍生物，它們的互變異構體或它們的酸加成的鹽的方法。

新的茚并噻唑衍生物由下式表示

其中X和Y互相可相同或不同，它們分別是氫原子，鹵原子，低級烷基或低級烷氧基；n是0到4的整數；R₁是氫原子，低級烷基，未取代的或取代的苯基；R₂是低級烷基，環烷基，低級烷氧基，未取代或取代的苯氧基，未取代或取代的苯基，鏈烯基，雜環基或環氨基，R₃是氫原子，低級烷基或酰基；R₂和R₃可結合在一起形成環氨基。

另外，互變異構體由下式表示

其中X，Y，n，R₁和R₂如上定義。

前面提到的式(Ia)和(Ib)化合物將在下面做更詳細介紹。

鹵原子系指氟，氯，溴或碘原子。低級烷基包括含1到6個碳原子的烷基，象甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基或正己基。

環烷基包括含3到7個碳原子的環烷基，象環丙基，環戊基，環己基或環庚基。

低級烷氧基包括含1到6個碳原子的烷氧基，象甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基或叔丁氧基。

取代苯基或取代苯氧基中的取代基包括鹵原子，低級烷基(此基因可進一步含有單或雙C_1-6烷氨基)，羥基，低級烷氧基或三氟甲基。

鏈烯基包括含3到6個碳原子的鏈烯基，象丙烯基，丁烯基或丁二烯基。

雜環基包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，2-噻唑基，2-噻唑啉基-2或2-噻唑烷基(2-thiazolidinyl)，這些基團中任何一個可用上面苯基或苯氧基的取代基來取代或不取代。

環氨基包括含氮原子或氧原子的5或6員環氨基，象啶子基，吡咯烷基，嗎啉代，嗪基或2-甲基啶基。另外，環氧基可由下列基團取代：含1到4個碳原子的烷基(象甲基或乙基)，苯基-C_1-4烷基(象芐基)，含2到6個碳原子的烷酰基(象乙酰基或丙酰基)。

酰基包括含2到6個碳原子的烷酰基，象乙酰基，丙酰基，丁酰基或異丁酰基，苯甲酰基或三氟甲基羰基。

可供作藥用的酸加成的鹽，含有等量或2倍量的酸。適宜的酸有：無機酸，象鹽酸，硫酸，硝酸或磷酸；有機酸象馬來酸，富馬酸，草酸，琥珀酸，丙二酸，乳酸或檸檬酸。

如果把前面提到的式(Ia)或(Ib)代表的化合物或它們的酸加成的鹽來用作藥物，則它們本身或用已知賦形劑做成的片劑，粉劑，膠囊劑或栓劑無論是口服還是非口服給藥都可以是穩定的，做成注射液也一樣穩定。適合的劑量是根據病人的癥狀，年齡、性別等等來決定。如果口服劑量是用來治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍或急性或慢性胃炎，那么一次服用前面提到的式(Ia)或(Ib)代表的化合物或它們的酸加成的鹽的劑量為1-200毫克/公斤，一天服一次或三次。