[其他]新穎的穩定苯并咪唑衍生物

無效

• 申請號: 86108096
• 申請日: 1986-11-27
• 公開（公告）號: CN86108096A
• 公開（公告）日: 1987-07-08
• 發明（設計）人: 理查德·阿倫·魯凱爾
• 申請（專利權）人: 美國辛特克斯公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32;A61K31/415
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 張綺霞

本發明涉及無定形苯并咪唑衍生物，它具有增進的溶解性能和驅蟲功效。

本發明也涉及一種包括無定形苯并咪唑衍生物和穩定量的聚合物穩定劑（起穩定作用的聚合物）之組成物。

本發明也涉及一種制備本發明之化合物和組成物的工藝方法;一種穩定無定形苯并咪唑衍生物的方法;以及治療人和其他動物蠕蟲病和/或片吸蟲病的方法及其藥劑和獸醫用制劑。

具有驅蟲效能的苯并咪唑衍生物早已為該技術領域的人們所知（例如可參見美國專利3，017，415，3，480，642，3，574，845，3，657，267，3，915，986，3，929，821和3，993，682）。然而，普通苯并咪唑衍生物在藥物學上可允許采用的載體中的溶解性很少能達到實用的程度。此類衍生物中大部分幾乎不溶于水。這就對配方和生物利用度帶來問題。

自從蠕蟲侵擾準備受醫治的動物消化道以來，人們久已設想，作為抗蠕蟲藥施用的苯并咪唑衍生物不需要大量地進入血流中。事實上，苯并咪唑衍生物的生物藥效率一般都很低。施用于單胃動物的苯并咪唑衍生物，它的血漿吸收率通常是施用劑量的2%至40%，或更低。晶體甲苯噠唑化合物施用于人體時，吸收率僅為3-4%。因此在治療諸如肺泡包蟲病（alveolar????echinococcosis）之類的疾病時，所需晶體甲苯噠唑的劑量高達一天三次，每次1克。現已發現，血漿中苯并咪唑衍生物的濃度對其功效是至關重要的，而且抗蠕蟲效能隨著其在血漿中濃度增加而提高。其他研究者通過對粉末濕磨，以增加其表面積的方法來提高血漿對抗蠕蟲的苯并咪唑衍生物的初始吸收[例如可參見歐洲專利公約（EPO）申請號147，767-A]。其結果是，血漿中抗蠕蟲的苯并咪唑濃度起初可能較高，但很快降低至與施用未經碾磨的晶體粉末相同的水平。

業已發現，若將苯并咪唑衍生物制備成無定形的非晶體形式，則可提高其溶解度和功效。而溶解度的增加將導致血漿中苯并咪唑衍生物的濃度比較恒定地維持在較之增加表面積所能達到的濃度高得多的水平，因此可降低施用劑量和/或增加效能。這樣也可用於治療對目前施用劑量的抗蠕蟲苯并咪唑衍生物已產生抵抗力的蠕蟲。也已發現，將無定形苯并咪唑衍生物和聚合物穩定劑形成均勻的組成物，可以使無定形得以穩定（亦即防止無定形苯并咪唑衍生物轉化為晶體苯并咪唑衍生物）。所說組成物既可是固體（例如粉末或濕并）也可為液體。本發明之無定形組成物的施用劑量約為晶體苯并咪唑衍生物有效劑量的10%至60%時，即能發揮效用。

除非另有規定，本說明書和所附的權利要求書中使用的術語均如下述定義。

術語“無定形”系指大體上沒有晶體物質，其中“大體上”意味著試樣中70%至100%的物質為無定形，其中以此數值在80%至100為佳，而在90%至100%則更佳。可通過一系列方法將苯并咪唑衍生物的無定形態和晶體形式區別開來，所述方法包括差示掃描熱分析法，X-射線衍射，顯微鏡觀察和溶解性能比較等。例如，差示掃描熱分析法可將無定形奧芬噠唑與晶體奧芬噠唑區別開來，因為無定形奧芬噠唑在其熔點時顯示放熱圖譜，而晶體奧芬噠唑則顯示吸熱圖譜。晶體奧芬噠唑的X-射線衍射圖譜在5°和25°之間顯現出幾個大的特征峰（強度對2θ作圖），而無定形奧芬噠唑的X-射線衍射圖譜即使有峰也很小。在偏振光顯微觀察下，晶體奧芬噠唑顯現出雙折射，而無定形奧芬噠唑則無此現象。使用漢森（Hanson）溶解裝置和在PH5.5的緩沖液中，可以證明無定形奧芬噠唑溶解度較之晶體奧噠唑大2至20倍。苯并咪唑衍生物試樣中晶體物質的量系用該技術領域中公知的方法，例如X-射線衍射法進行測定。因此，無定形物質的X-射線衍射圖譜即使在10°和20°（2θ）之間有峰出現，也幾乎可以忽略。若在10°和20°之間任何峰的面積小于無定形物質之X-射線衍射圖譜中基線下面積的10%，則該試樣含有不到10%的晶體物質。

術語“快速沉淀”是指固體以足以避免結晶的速率從溶液中呈沉淀析出。“快速添加”系指溶液或試劑快速地添加。一般來說，若溶液或試劑在10分鐘之內加完，則添加可謂快速，若能在1分鐘內加完則更好。

術語“抗蠕蟲藥”系指用于治療動物蠕蟲病的化合物。

術語“苯并咪唑衍生物”系指分子式1的化合物，或其藥物學上可接受的鹽，

式中：

R是低烷基;和