[其他]脫乙酰氨基葡糖-雙(脫氫)-脫氧太可普蘭尼衍生物

無效

• 申請號: 86108016
• 申請日: 1986-11-28
• 公開（公告）號: CN86108016A
• 公開（公告）日: 1987-11-11
• 發明（設計）人: 阿德里安諾·馬拉巴巴;阿爾多·特拉尼;彼特羅·弗拉里;吉奧吉奧·塔茨亞
• 申請（專利權）人: 格魯波菜佩蒂特公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07G11/00;A61K37/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,俞輝君

本發明的主題是關于一類新型抗菌素，即以下結構式Ⅰ的脫（乙酰氨基葡糖基（acetylglucosaminyl））-雙（脫氫）-脫氧太可普蘭寧（teicoplanin）衍生物及其加成鹽：

式中X和Y各自獨立地表示零或一個附加鍵，A表示氫或N-〔（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基〕-β-D-2-脫氧-2-氨基吡喃葡糖基，M表示氫或α-D-吡喃甘露糖基，R⁰當Y為一個附加鍵時表示零，當Y為零時表示氫，附帶條件是當X為一個附加鍵時y必須是零，而當x是零時y只能是一個附加鍵，并且當M表示氫時，A也必須表示氫。

在本說明書和權利要求中，（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基為10或11個碳原子的飽和或不飽和的脂肪酰基，優先的（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基的例子是Z-4-癸烯酰、8-甲基壬酰、癸酰、8-甲基癸酰以及9-甲基癸酰。

當A和M表示如上定義的糖基時，它們通過0-甙鍵與分子主核相連。

本發明的一組優選化合物包括x為零、y為一個附加鍵的那些式Ⅰ化合物。

本發明的另一組優選化合物是酰胺鍵36、37具有反式構型的那些式Ⅰ化合物。

本發明最優選的一組化合物是x為零，y為一個附加鍵以及酰胺鍵36、37為反式構型同時滿足時，結構式Ⅰ所表示的化合物。

本發明的化合物具有抗菌活性，主要是抗革蘭氏陽性菌，還有抗某些凝固酶陰性葡萄球菌的活性。這些化合物是用太可普蘭寧、太可普蘭寧的成分（factor）、組元（component）或假糖苷配基，在極性有機溶劑中，在一定的堿性條件下發生反應來制備的。

太可普蘭寧是國際上一種抗菌素的非專有名稱（INN），這種抗菌素以前叫作磷壁霉素，它是在含碳、氮和無機鹽的可吸收源的培養基中通過培養游動放線菌的磷壁菌屬新種ATCC31121菌株（Actinoplanes teichomyceticus nov.sp.ATCC31121）而獲得的（見美國專利4，239，751號）。按照這項美國專利所敘述的方法，可以從分離的發酵肉湯中用適當的非水溶性有機溶劑提取，并按照常規操作從提取液中析出沉淀，從而回收到一種含磷壁霉素A₁、A₂和A₃的抗菌素復合物。

然后將磷壁霉素A₂〔它是分離出來的抗菌素復合物中的主要成份（major factor）〕用柱色譜法在Sephadex上把它與其它成分分開。

英國專利申請公告2121401號中指出，有抗菌作用的磷壁霉素A₂實際上是五種密切相關的共生的（CO-produced）主要組元的混合物。

最近的結構研究結果表明，可以用下面的結構式Ⅱ表示太可普蘭寧A₃（以前稱為磷壁霉素A₂）的主要組元1、2、3、4和5：

式中A表示-N〔（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基〕-β-D-2-脫氧-2-氨基吡喃葡糖基，B表示N-乙酰-β-D-2-脫氧-2-氨基吡喃葡糖基，M表示-D-吡喃甘露糖基。具體些說，在太可普蘭寧A₂的組元1、2、3、4和5中，〔（C₁₀-C₁₁）脂肪酰基〕取代基依次分別為Z-4-癸烯酰、8-甲基壬酰、癸酰、8-甲基癸酰和9-甲基癸酰。

當上述糖基部分存在時，它們都是通過O-甙鍵與太可普蘭寧核相連。

另外還發現，采用將一個或二個糖基選擇性水解的方法，可以把太可普蘭寧、太可普蘭寧的一種純成分或者其任何幾種成分按任何比例構成的混合物轉化成單一的抗菌素產物。這些產物稱為抗菌素L17054和抗菌素L17046，有關它們的描述分別見歐洲專利申請公告119575號和119574號。

制備抗菌素L17054的較好的水解條件是：使用0.5N鹽酸在70-90℃溫度下水解，水解時間一般為15-90分鐘。

當A為氫，B為N-乙酰-D-2-脫氧-2-氨基吡喃葡糖基，M為α-D-甘露吡喃糖基，且M的糖部分是通過O-甙鍵與肽核相連時，結構式Ⅱ表示的就是抗菌素L17054。

制備抗菌素L17046的較好水解條件是：使用1～3N鹽酸，水解溫度為50-90℃，水解時間一般為30-60分鐘。