[其他]制備用作強(qiáng)心劑的噻唑酮的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86107814
• 申請日: 1986-11-12
• 公開（公告）號: CN86107814A
• 公開（公告）日: 1987-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 施尼特勒·理查德·A;約尼斯·溫頓·D;克萊克斯頓·喬治·P
• 申請（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D277/34
• 分類號: C07D277/34;C07D277/36;A61K31/395;//;27722)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛(wèi)民,穆德俊

本發(fā)明涉及增強(qiáng)心肌收縮力的某些噻唑酮的用途，這些化合物在心力衰竭的治療中作為強(qiáng)心劑。

心力衰竭是由于心室肌肉不能維持充足的血流到外周機(jī)體組織而產(chǎn)生的生理狀況，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭、右心室和左心室衰竭、和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞形成、使用過量的醇、肺栓塞、感染、貧血、心律失常和全身性高血壓所引起。癥狀包括心動過速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫。

治療包括消除或矯正潛在的病因，或控制心力衰竭狀態(tài)。治療或控制可通過增大心輸出量或減少心臟工作負(fù)荷來達(dá)到。增大心輸出量包括傳統(tǒng)的洋地黃或洋地黃甙及最近的血管舒張藥物治療，而工作負(fù)荷可通過減少體力活動和身心休息減少。洋地黃刺激心臟的收縮力，從而增加心輸出量并改善心室排空。因此，洋地黃治療可使靜脈壓正常化并降低外周血管的收縮、循環(huán)充血和器官低灌注。

遺憾的是，洋地黃的最佳劑量隨病人的年齡、身材和狀況而異，而且治療劑量與毒性劑量之比相當(dāng)狹窄。對于大部分病人，致死劑量僅僅約為最小有效劑量的5～10倍，而明顯的中毒作用僅為有效劑量的1.5至2倍。為此，必須仔細(xì)地斟酌劑量以適合不同個體，經(jīng)常進(jìn)行臨床檢查和心電圖記錄以便檢測洋地黃中毒的早期征兆。盡管這樣，據(jù)報道洋地黃中毒在住院治療的病人中仍高達(dá)五分之一。

血管舒張藥物治療通過減小心臟泵出的全身血壓，增加心輸出量并改善心室排室。可是，對于嚴(yán)重的心力衰竭，由于心肌收縮的微弱，單獨使 用血管舒張藥不足以改善心臟功能，需要和洋地黃一起使用。另外，已有報道，在心臟病人中，血管舒張藥的治療作用很快能產(chǎn)生耐藥性，因而很明顯，需要毒性較低且更為有效的強(qiáng)心劑。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些苯基噻唑酮具有明顯的強(qiáng)心活性，并且與洋地黃比較具有較低的毒性。

本發(fā)明是指通式1的噻唑酮類

式中：

Y為氧或硫;

R₁為氫或當(dāng)R₂為R時，R₁為（C₁-C₅）烷基;

R₂為氫或當(dāng)R₁為R時，R₂為（C₁-C₅）烷基;

R為被下列一組中的一個或二個基團(tuán)任意取代的苯基，這組基團(tuán)為由（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亞硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、羥基、囟素、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧羰基、（C₁-C₅）烷酰胺基、咪唑基或三氟甲基組成的基團(tuán)，或為亞甲二氧基;式R為被羥基、囟素、（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亞硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧基羰基、（C₁-C₅）烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基、或R為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。

這些化合物能增強(qiáng)心肌的收縮力并用作治療心力衰竭的強(qiáng)心劑。

通式1的化合物以數(shù)種互變異構(gòu)體的形式存在，通篇公開文件中，通 式1的噻唑酮類包括這些互變異構(gòu)體。

通式1化合物的環(huán)上氮原子能被（C₁-C₅）烷基、烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。這些氮取代的化合物等同于原來未取代的化合物，主要是由于取代基在給病人服藥后，能在體內(nèi)裂解，也由于許多氮取代的化合物獨立地具有顯著增強(qiáng)心肌收縮力的能力并且是有效的強(qiáng)心劑。