[其他]制備用作強(qiáng)心劑的雜環(huán)唑酮類的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86107813
• 申請(qǐng)日: 1986-11-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86107813A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 施尼特勒·理查德·A;約尼斯·溫頓·D;克萊克斯頓·喬治·P
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07D263/38
• 分類號(hào): C07D263/38;C07D263/46;A61K31/395;//;26332)
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 樊衛(wèi)民,穆德俊

本發(fā)明涉及某些雜環(huán)噁唑酮和它們?cè)谛牧λソ叩闹委熤凶鳛閺?qiáng)心劑的用途。

心力衰竭是由于心室肌肉不能維持充足的血流到外周肌體組織而產(chǎn)生的生理狀況，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭，右心室和左心室衰竭，和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞造成、使用過(guò)量的醇、肺栓塞、感染、貧血、心律失常和全身性高血壓引起。癥狀包括心動(dòng)過(guò)速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫。

治療包括排除或矯正潛在的病因或控制心力衰竭狀態(tài)，可通過(guò)增大心輸出量或減少心臟負(fù)荷量而達(dá)到治療或控制。增加心輸出量包括傳統(tǒng)的洋地黃或洋地黃甙及近年的血管舒張藥物治療，而心負(fù)荷量可通過(guò)減少身體活動(dòng)和身心休息減少。洋地黃可刺激心臟的收縮力，增加心輸出量并改善心室排空。由此可見(jiàn)，洋地黃治療使靜脈壓正常化并降低外周血管收縮、循環(huán)充血和器官低灌注狀態(tài)。

遺憾的是，洋地黃的最佳劑量隨病人的年齡、身材和狀況而異，并且治療與中毒量的比值相當(dāng)狹窄。對(duì)于大部分病人，致死劑量?jī)H僅約為最小有效劑量的5至10倍，而明顯的中毒作用僅為有效劑量的1.5至2倍。為此，必須仔細(xì)調(diào)整劑量以適應(yīng)個(gè)體，頻繁進(jìn)行臨床檢查和心電圖記錄以便檢測(cè)洋地黃中毒的早期征兆。盡管這樣，據(jù)報(bào)道洋地黃中毒在住院治療的病人中仍高達(dá)五分之一。

血管舒張藥物治療通過(guò)減小心臟泵出的全身血壓，增加心輸出量并改善心室排空。可是，在嚴(yán)重的心力衰竭中，由于心肌收縮微弱，單獨(dú)使用血管舒張藥不足以改進(jìn)心臟功能，而需要和洋地黃一起使用。另外據(jù)報(bào)道在心力衰竭病人中迅速發(fā)生對(duì)血管舒張藥物治療作用的耐受性。因而很明顯，需要毒性較低而且更為有效的強(qiáng)心劑。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些雜環(huán)噁唑酮類具有強(qiáng)有力的強(qiáng)心活性，并且與洋地黃比較具有較低的毒性。

本發(fā)明是指通式1的雜環(huán)噁唑酮類

式中，

Y為氧或硫;

R₁為氫或當(dāng)R₂為R時(shí)，R₁為（C₁-C₅）烷基;

R₂為氫或當(dāng)R₁為R時(shí)，R₂為（C₁-C₅）烷基;

R為被羥基、鹵素、（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亞硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧羰基、脲基、（C₁-C₅）烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基;或R為2-3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。

式1的化合物以數(shù)種互變異構(gòu)體的形式存在，通篇公開(kāi)文件中，式1的雜環(huán)噁唑酮包括這些互變異構(gòu)體。

式1化合物環(huán)上的氮原子能被（C₁-C₅）烷基、烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。這些氮取代的化合物與未取代的化合物等同，主要是由于取代基在對(duì)病人給藥時(shí)裂解，但也是由于許多氮取代的化合物也獨(dú)立地具有顯著的增強(qiáng)心肌收縮力的能力并且是有用的強(qiáng)心劑。

本文所使用的術(shù)語(yǔ)（C₁-C₅）烷基和烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷酯基和烷酰胺基的烷基部分都是指具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。（C₁-C₅）烷基的實(shí)例有甲基、乙基、異丙基、丁基、仲丁基和戊基。鹵素一詞是指氟、氯、溴或碘、咪唑基是指1-、2-、3-、4-或5-咪唑基。