[其他]5-萘基-2，4二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的制備方法及其作為抗抑郁藥的用途

無效

• 申請號: 86107127
• 申請日: 1986-10-28
• 公開（公告）號: CN86107127A
• 公開（公告）日: 1987-07-15
• 發明（設計）人: 卡納·約翰·M;米勒·弗朗希斯·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61K31/41
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明所涉及的是5-萘基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮、其制備用的中間體及工藝方法，其藥理性質，以及其作為抗抑郁藥的用途。

更具體地說，本發明所涉及的是一般式

所代表的化合物及其互變異構體，式中

R代表囟代基、C_1-6低級烷基、C_1-6低級烷氧基、羰基、亞甲二氧基、或三氟甲基、同時n為0、1或2，R₂和R₄各自單獨地代表C_1-6低級烷基或氫。囟代以氯代或氟代為佳，低級烷基部分以甲基及乙基為佳，盡管它所有的直鏈，支鏈及環鏈形式，例如正丙基、環戊基、環己基及環丙基也在此定義內。低級環氧基包括具有相似于對C_1-6烷基所定義烷基部分的醚類。較佳的是n為1，它代表一種單取代2-萘基部分，同時R-取代基為一個位于任何有效位置上的基團，對于單R-取代部分或雙R-取代部分（以仲代化合物為佳）來說，以5-，6-7-或8-為佳。互變異構體的形式為一般式1所包括的每一種化合物。R₂及R₄以各自代表一個烷基為佳，特別是當其中R₂或R₄為H的化合物預示為正常活性時，以甲基或乙基為佳。

一般式Ⅰ所代表的化合物可以方便地用下列所示反應圖解的現有技術中已知的相似工藝和步驟制取。

（C）VI+NaHCO₃→I

其中Rn、R₂及R₄的定義如上所述，X代表一般式Ⅰ的萘基部分。

在步驟A中，氨基硫脲（Ⅳ）很快地通過肼（Ⅱ）與異硫氰酸鹽（Ⅲ）在適宜的溶劑中接觸進行反應來制備。該反應相當快亦可在0℃至室溫下進行。盡管反應進行得很快，但混合物可以放置長達24小時而不致使收率明顯下降。可以使用回流操作，但并不是優先用的。幾乎所有的溶劑（除水和有機酸之外）都可使用。無水醇（以乙醇或甲醇為佳）比較好，盡管DMF，CHCl₃，CH₂Cl₂，THF及Et₂O也可使用。所需要的肼和異硫氰酸鹽很容易得到，但可以用對專業人員熟悉的已知技術來制備。

在步驟B中，所需的萘基取代氨基硫脲（Ⅵ）可通過使氨基硫脲（Ⅳ）與一種R_n取代-2-萘基氯（Ⅴ）在諸如吡啶、CHCl₃，THF之類的非質子傳遞溶劑中進行反應來制備。酰化作用在變化于0℃至室溫度下在3-24小時的時間內進行得相當順利，盡管也可以提高溫度（回流溫度）。再者，酰基囟類（Ⅴ）通常可以從市場上購得，但也可用相應的各種酸來制備，這些酸可用熟悉的原料來制取。

在步驟C中，將萘基氨基硫脲（Ⅵ）進行環化反應，該反應是通過在一種堿的水溶液中加熱化合物（Ⅵ）來實現的，以使用1摩爾當量堿（例如，碳酸氫鈉或者氫氧化鈉）為佳。可以使用堿的醇溶液，但一般情況下沒有必要。反應約在溶劑的回流溫度下進行，而以在約65℃-100℃下為佳。實際上，氨基硫脲（Ⅵ）在用于步驟C時不需要提純，甚至可用與鹽酸吡啶為1∶1混合物。

為說明本發明各化合物的制備，現舉下列各具體實施例，盡管舉例說明了化合物的范圍但并不意味著有所限制，這樣做是考慮到便于制備一般式Ⅰ所代表的化合物。所需的中間體及溶劑的互換或改變以及使用等對于一般的化學工作者來說是熟悉的。

R₂，R₄取代氨基硫脲的制備

實施例1

2，4-二甲基氨基硫脲

向攪拌著的由甲肼（16.0毫升，3.00×10^-1摩爾）和經分子篩干燥過的乙醇（50毫升）所組成的溶液中，滴加異硫氰酸甲酯（22.0克，3.00×10^-1摩爾）和經分子篩干燥過的乙醇（30毫升）所組成的溶液。加入異硫氰酸酯時，反應是放熱的并逐漸回流。很快生成一種沉淀物。攪拌過夜后，使反應在冰浴中冷卻。然后以過濾法收集沉淀物，以少許冷異丙醇洗滌并用抽吸法使之干燥，制得一種淡黃色粉末：26.7克（75%），該物質經二次水中結晶和二次異丙醇中結晶后，制得無色針狀小結晶：14.7克（41%），熔點為135-137℃。

1-（R_n-2-萘甲酰基-R₂，R₄-氨基硫脲的制備