[其他]5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮類及其作為抗抑郁藥的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86106880
• 申請日: 1986-10-28
• 公開（公告）號: CN86106880A
• 公開（公告）日: 1987-06-10
• 發(fā)明（設計）人: 卡納·約翰·M;米勒·弗朗希斯·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61K31/41;//;24906)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 周中琦,戴真秀

本發(fā)明涉及到5-芳基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮類，其中間體及其制備方法，其藥理學性質(zhì)以及其作為抗抑郁藥的用途。

具體地說，本發(fā)明涉及到具有下式

的化合物及其互變異構體，其中

R代表囟素、C_1-6低級烷基、C_1-6低級烷氧基、羥基、亞甲二氧基或三氟甲基，n為1或2，R₂與R₄分別代表C_1-6低級烷基。

優(yōu)選的囟素為氯或氟，盡管低級烷基包括所有直鏈、支鏈和環(huán)狀結構的基團如正丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)丙基，但優(yōu)選的低級烷基為甲基和乙基。低級烷氧基包括烷基部分為C烷基的醚。n是好是1，表示一個單取代的苯基，R取代基可位于苯基部分的鄰位、間位或?qū)ξ坏娜魏挝恢茫M管對位取代的化合物是較優(yōu)選的。當二取代時（即：n為2），希望在2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-位取代。通式Ⅰ化合物還包括其互變異構體。優(yōu)選R₂和R₄分別代表烷基，特別是甲基或乙基。

式Ⅰ化合物可用本領域內(nèi)相似的已知方法和步驟，按下列反應式制得。

（A）R₂NHNH₂+R₄NCS (溶劑)/()

Ⅱ????Ⅲ????Ⅳ

（B）Ⅳ+(溶劑)/()

Ⅴ????Ⅵ

（C）Ⅵ+NaHCO₃()/() Ⅰ

其中，R₂、R₄、Rn如上所定義，代表苯基。

在步驟A中，使肼（Ⅱ）與異硫氰酸酯（Ⅲ）兩種反應物于適當?shù)娜軇┲薪佑|反應，很容易地制得氨基硫脲（Ⅳ）。該反應相當迅速，可以在0℃至室溫下完成。雖然反應進行迅速，但可將反應混合物放置長達24小時而不會明顯地減少產(chǎn)率。可以回流，但最好不用。幾乎所有的溶劑（除水和有機酸外）均可使用。優(yōu)選的是無水醇（最好是乙醇或甲醇），盡管可使用二甲基甲酰胺、CHCl₃、CH₂Cl₂、四氫呋喃和乙醇。所需的肼和異硫氰酸酯很容易得到，也可以按本領域內(nèi)普通技術人員所熟知的技術制得。

在步驟B中，可于質(zhì)子惰性的溶劑如吡啶、CHCl₃、四氫呋喃等中使氨基硫脲（Ⅳ）與R-取代的苯甲酰氯（Ⅴ）反應，制得所需要的苯甲酰基取代的氨基硫脲（Ⅵ）。該酰化過程易于在0℃到室溫的溫度下，經(jīng)3至24小時完成，盡管也可以使用較高的溫度（如回流溫度）。另外，酰囟（Ⅴ）一般可以市場上得到，也可用得自已知原料的相應的酸制得。

在步驟C中，是使苯甲酰基氨基硫脲完成環(huán)化反應，可于一種堿的水溶液中，最好是1摩爾當量的堿（如碳酸氫鈉或氫氧化鈉）中經(jīng)加熱化合物（Ⅵ）完成之。可以使用醇堿，但一般不太理想。反應可在大約溶劑的回流溫度下進行，最好是在約65℃～100℃之間。實際上，步驟C中使用的氨基硫脲（Ⅵ）不必純化，因此甚至可用與鹽酸吡啶的比例為1∶1的混合物。

下面所給出的特定實施例，旨在進一步闡明本發(fā)明化合物的制備方法，而并非限定所舉例的化合物的范圍，即是說通過這些實施例所述的方法可很容易地制得式Ⅰ化合物。互換或改動，以及使用必須的中間體和溶劑，對于有普通技術水平的化學工作者來說都是十分顯然的。

R₂、R₄-取代的氨基硫脲的制備

實施例1

2，4-二甲基氨基硫脲

向攪拌中的甲基肼（16.0毫升，3.00×10^-1摩爾）和分子篩干燥的乙醇（50毫升）溶液內(nèi)滴加異硫氰酸甲酯（22.0克，3.00×10^-1摩爾）和分子篩干燥的乙醇（30毫升）溶液。該反應是放熱的，當加入異硫氰酸酯時輕微回流。很快形成沉淀。攪拌過夜后，在冰浴中冷卻反應混合物。過濾收集沉淀物，用稍冷的異丙醇洗滌，抽干后得淺黃色粉末：26.7克（75%）。將該物質(zhì)用水結晶兩次并用異丙醇結晶兩次，得到小的無色針狀結晶：14.7克（41%），熔點：135-137℃。

Rn-1-苯甲酰基-R₂，R₄氨基硫脲的制備

實施例2

1-（4-氯苯甲酰基）-2，4-二甲基氨基硫脲