[其他]新的藥物制劑

無效

• 申請號: 86106588
• 申請日: 1986-10-11
• 公開（公告）號: CN86106588A
• 公開（公告）日: 1987-04-08
• 發明（設計）人: 烏爾夫·埃里克·瓊森;約翰·安德斯·桑德伯;約翰·艾伯特·肖格倫
• 申請（專利權）人: 哈斯萊股份公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/32;A61K31/19
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發明是關于一種可控制美多心安釋放的新藥物制劑，它的生產方法和用該新藥物制劑醫治心血管病的方法。

例如從聯邦德國專利DE-2????106????209中知道美多心安的結構是

這是β腎上腺管體拮抗劑的藥物，最好用它的鹽如酒石酸鹽。

美多心安可阻斷心臟的腎上腺素的激活，從而降低心臟組織的需氧量。明顯地，這就可解釋它對心絞痛有效和在心肌梗塞時對心臟的保護作用。另外美多心安可使相當比例的動脈高血壓病人的血壓正常化，這可能是由于另外一種控制血流周圍阻力的作用。

對患心血管病的病人，在血液中保持所給藥物的恒定濃度是有利的。因此，就希望在一長時期內有控制地釋放藥物。按照最普通的治療方法，規定病人一次用一片速溶片劑，一天兩次。這在一天中藥物濃度的變化有高峰及波谷值產生。為將日劑量一次給藥，可將美多心安結合到可控制釋放的不溶解的基質片劑中，例如Durules。但是，在用藥后數小時內就從基質片劑釋放出劑量的百分之五十，這是不能令人滿意的。因此，就要求找到一種藥物制劑，使之能在大約20-24小時內更恒定地控制釋放活性成份，這樣在劑量起作用的整個時間間隙內血液中具有均勻的藥物濃度，得到穩定的效果。

一種名為Oros的藥物供給系統可用以一次日劑量時實現如美多心安的控制釋放。這系統在美國專利4036007中及Theeuwes.F.British Journal of Clinical Pharmacology（1985），19卷，695-765頁（增補部分）中述及Oros是一個由具有滲透活性的核構成的單一單位系統，主要含有藥物的滲透活性核心所組成的藥物，這個核主要由包有半滲透膜的藥物組成膜上開一小孔。只要膜兩邊維持穩定的滲透壓，系統通過膜釋放出來的藥物也保持恒定。藥物總含量的50-60%以恒定速率釋放出來。

在瑞典專利（SE-A-8400085中）建議制備一種含有如美多心安的腸溶衣的產品，它在接近結腸時可緩慢釋出活性化合物。這種制劑不能使美多心安恒定地和不受PH影響地慢慢釋放出來，而本發明的制劑可以做到這幾點。

歐洲專利13263提出包含大量更小的單位的貯存制劑的例子。這專利介紹了被活性化合物復蓋著的藥物學上惰性的核心。這些核心是由可溶性物質如乳糖制成。

含有大量小單位的貯存制劑的優點是：可使藥物從含有單一單位的制劑表面有控制地釋放出來。如基質片或包衣片組成的貯存制劑就可以用控制的速度釋放出藥物。例如當所用顆粒小于1-2毫米時，這才可能達到從胃到小腸時可重復出現的單位排空。參看BogentoftC等：食物對腸衣形式的乙酰水楊梅酸吸收的影響。參看Europ????J????Clin????Pharmacol????1978年，14卷，351-355頁。在胃腸道中大面積的分散，可使總通過時間更具重現性，這對吸收是有利的。參看Edgar????B，Bogentoft????C和Lagerstion????P????O：通過監測乙酰水楊梅酸的穩定狀態水平和它在血漿和尿中的代謝產物來比較兩種乙酰水楊梅酸腸衣制劑。Biopharmaceutice????and????Drug????Disposition????1984年，5卷，251-260頁。另外，當藥劑分布于腸道時，多單位制劑比單一藥物單位更好。局部刺激的危險和由于消化道的收縮引起的數次藥劑的積累也是相當少的。

多單位制劑的另一優點是可分成全部具有同樣吸收性質的更小的部分。這使得在選擇劑量大小時，可能有更大的靈活性。

本發明是關于一種包有活性成份的美多心安和在至少15小時內能控制藥物釋放速度的制劑。由很大數量的全部包含有主要溶解成份美多心安鹽和用不含質子轉移基團的纖維素衍生物的聚合膜包衣的堅實的小顆粒組成的制劑，可形成一具有在16-24小時中，實際不受PH影響而控制美多心安釋放速度的合適制劑。

這些含有美多心安的小顆粒，有孔小珠，其大小為0.25-2毫米，以0.35-1.0毫米為最好。

這些小珠可單獨含有美多心安或由包有美多心安的不溶核心所組成。這些小珠含有很高的美多心安成份，最好使可溶部分占小珠的95-100%（重量百分）。不溶核心的大小是0.1-1.0毫米，最好是0.15-0.3毫米。本發明的不溶核心的例子有二氧化硅和玻璃微粒。

按照本發明這些小珠是緊密的，即它們的孔隙率少于15%。

從圖1可見這些新制劑的特征在于在20小時內最少釋放出75%的美多心安并且至少50%劑量的美多心安以3-7重量/重量%/小時速率釋放。