[其他]直腸給藥劑型的制備方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 86105639 | 申請日: | 1986-08-04 |
| 公開(公告)號: | CN86105639A | 公開(公告)日: | 1987-02-25 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人: | 查倫吉特·貝爾;約爾·尤諾斯基 | 申請(專利權(quán))人: | 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司 |
| 主分類號: | A61K31/16 | 分類號: | A61K31/16;A61K9/02;//;3123;3119) |
| 代理公司: | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部 | 代理人: | 戴真秀,周中琦 |
| 地址: | 瑞士*** | 國省代碼: | 暫無信息 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 直腸 藥劑 制備 方法 | ||
本發(fā)明是關(guān)于直腸給藥的劑型(特別是栓劑)的制備方法,該劑型中含有作為有效成分的β-內(nèi)酰胺類抗菌素、賦形劑和增效劑,增效劑為可促進(jìn)抗菌素在直腸內(nèi)吸收的物質(zhì),因而能使血液中含有藥理學(xué)上有效量的抗菌素。
應(yīng)用直腸給藥的劑型(如栓劑)來輸送口服給藥無效的β-內(nèi)酰胺類抗菌素是已知的方法。該栓劑通常是由抗菌素、賦形劑和能促進(jìn)抗菌素在直腸內(nèi)吸收的物質(zhì)所組成,賦形劑可以是較長碳鍵(C12~C18)的脂肪酸甘油酯混合物,如Witepsol類(例如Witepsol H-15)混合物。為了促進(jìn)抗菌素栓劑的吸收,曾經(jīng)應(yīng)用過例如4-(二丙基氨磺?;┍郊姿岷吞兼滈L度為C13~C14的脂肪酸。此外,應(yīng)用碳鏈長度為C2~C12的脂肪酸甘油酯混合物作為增效劑也有報道。
為了促進(jìn)直腸吸收β-內(nèi)酰胺類抗菌素,本發(fā)明中應(yīng)用的增效劑為鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽。
本發(fā)明直腸給藥劑型的配方中,應(yīng)用的賦形劑為高級脂肪酸甘油酯,尤其是C12~C18脂肪酸甘油酯的混合物,最好為具有奇數(shù)碳原子的脂肪酸甘油酯的混合物。
在該領(lǐng)域中,報道的已知抗菌素具有β-內(nèi)酰胺環(huán)作為中心環(huán)體系。例如,報道了具有一般式Ⅰ的化合物以及它的水合物。
其中R1為氫或為有選擇取代的低級烷基,R2為SO-3M+,M+為一質(zhì)子或為藥學(xué)上可以接受的陽離子,R3為酰氨基或低級羥烷基;或者R1和R2一起與它們所連接的β-內(nèi)酰胺環(huán)(氮雜環(huán)丁酮)共同代表具有式Ⅰa的化合物,
其中X代表-S-、-O-、-SO-、-SO2-或-CH2-,Y代表基團(tuán)
其中帶有-COOE基團(tuán)的碳原子連接到β-內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子上,Z為氫、囟素、低級烷氧基或-CH2-T基團(tuán),T為氫、低級鏈烷酰氧基、吡啶鎓基、甲?;被拎ゆf基或氨基吡啶鎓基、氨基甲酰氧基、疊氮基、氰基、羥基、能被取代的-S-苯基、或-S-het基團(tuán),其中het代表有選擇取代的五元或六元雜環(huán),并且E代表氫或代表藥學(xué)上可以接受的能形成酯的基團(tuán)或能形成鹽的陽離子。
最好的β-內(nèi)酰胺類抗菌素有包括頭孢三嗪、頭孢孟多和頭孢唑啉在內(nèi)的頭孢菌素類,包括卡如莫勒(Carumonam)在內(nèi)的單β-內(nèi)酰胺類和包括哌拉西林和美洛西林在內(nèi)的青霉素類。
在本發(fā)明最好的實施方案中,β-內(nèi)酰胺類抗菌素應(yīng)用頭孢三嗪。
在直腸給藥劑型的配方中,最好的賦形劑是甘油酯混合物,該混合物主要是由C12~C18的飽和脂肪酸(最好為奇數(shù)碳原子的飽和脂肪酸)的三甘油酯所組成。最好的甘油酯混合物是Witepsol類,特別是Witepsol H-15。Witepsol類的實例如下:
本發(fā)明直腸給藥的劑型中,最好含有約25毫克至2000毫克,尤其是約50毫克至500毫克的有效成分[如頭孢三嗪、頭孢孟多、美洛西林、頭孢唑啉、哌拉西林或卡如莫勒(Carumonam)]。
在本發(fā)明直腸給藥的劑型中,有效成分/賦形劑的比例通??稍诩s3∶1和1∶20之間變化,在約1∶1和1∶3之間較好,最好為約1∶2。有效成分/增效劑的比例一般在約1∶2和24∶1之間,在約2∶1和8∶1之間較好,最好為約4∶1。
以β-內(nèi)酰胺類抗菌素為基礎(chǔ),直腸給藥劑型優(yōu)先選用含有1份β-內(nèi)酰胺類抗菌素,約1~3份賦形劑和約0.125~0.5份增效劑,最好含有1份β-內(nèi)酰胺類抗菌素,約2份賦形劑和約0.25份增效劑。典型的直腸給藥的劑型含有500毫克β-內(nèi)酰胺類抗菌素,1275毫克賦形劑和125毫克增效劑。
本發(fā)明直腸給藥的藥用配方一般以直腸給藥的栓劑形式應(yīng)用,或者通過將有藥理作用的有效成分,鵝脫氧膽酸或其鈉鹽、賦形劑和其它成分分散在油脂性的液體載體內(nèi)而制得流體制劑(如懸浮劑、軟膏、凝膠、乳油等),并將這些制劑裝填在直腸給藥的軟明膠膠囊內(nèi),或裝在注射器內(nèi),或裝在管中應(yīng)用,例如可以灌腸劑形式應(yīng)用。
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