[其他]直腸給藥劑型的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86105639
• 申請日: 1986-08-04
• 公開（公告）號: CN86105639A
• 公開（公告）日: 1987-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 查倫吉特·貝爾;約爾·尤諾斯基
• 申請（專利權(quán)）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: A61K31/16
• 分類號: A61K31/16;A61K9/02;//;3123;3119)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,周中琦

本發(fā)明是關(guān)于直腸給藥的劑型（特別是栓劑）的制備方法，該劑型中含有作為有效成分的β-內(nèi)酰胺類抗菌素、賦形劑和增效劑，增效劑為可促進(jìn)抗菌素在直腸內(nèi)吸收的物質(zhì)，因而能使血液中含有藥理學(xué)上有效量的抗菌素。

應(yīng)用直腸給藥的劑型（如栓劑）來輸送口服給藥無效的β-內(nèi)酰胺類抗菌素是已知的方法。該栓劑通常是由抗菌素、賦形劑和能促進(jìn)抗菌素在直腸內(nèi)吸收的物質(zhì)所組成，賦形劑可以是較長碳鍵（C₁₂～C₁₈）的脂肪酸甘油酯混合物，如Witepsol類（例如Witepsol H-15）混合物。為了促進(jìn)抗菌素栓劑的吸收，曾經(jīng)應(yīng)用過例如4-（二丙基氨磺?；┍郊姿岷吞兼滈L度為C₁₃～C₁₄的脂肪酸。此外，應(yīng)用碳鏈長度為C₂～C₁₂的脂肪酸甘油酯混合物作為增效劑也有報道。

為了促進(jìn)直腸吸收β-內(nèi)酰胺類抗菌素，本發(fā)明中應(yīng)用的增效劑為鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽。

本發(fā)明直腸給藥劑型的配方中，應(yīng)用的賦形劑為高級脂肪酸甘油酯，尤其是C₁₂～C₁₈脂肪酸甘油酯的混合物，最好為具有奇數(shù)碳原子的脂肪酸甘油酯的混合物。

在該領(lǐng)域中，報道的已知抗菌素具有β-內(nèi)酰胺環(huán)作為中心環(huán)體系。例如，報道了具有一般式Ⅰ的化合物以及它的水合物。

其中R₁為氫或為有選擇取代的低級烷基，R₂為SO^-₃M⁺，M⁺為一質(zhì)子或為藥學(xué)上可以接受的陽離子，R₃為酰氨基或低級羥烷基;或者R₁和R₂一起與它們所連接的β-內(nèi)酰胺環(huán)（氮雜環(huán)丁酮）共同代表具有式Ⅰa的化合物，

其中X代表-S-、-O-、-SO-、-SO₂-或-CH₂-，Y代表基團(tuán)

其中帶有-COOE基團(tuán)的碳原子連接到β-內(nèi)酰胺環(huán)的氮原子上，Z為氫、囟素、低級烷氧基或-CH₂-T基團(tuán)，T為氫、低級鏈烷酰氧基、吡啶鎓基、甲?；被拎ゆf基或氨基吡啶鎓基、氨基甲酰氧基、疊氮基、氰基、羥基、能被取代的-S-苯基、或-S-het基團(tuán)，其中het代表有選擇取代的五元或六元雜環(huán)，并且E代表氫或代表藥學(xué)上可以接受的能形成酯的基團(tuán)或能形成鹽的陽離子。

最好的β-內(nèi)酰胺類抗菌素有包括頭孢三嗪、頭孢孟多和頭孢唑啉在內(nèi)的頭孢菌素類，包括卡如莫勒（Carumonam）在內(nèi)的單β-內(nèi)酰胺類和包括哌拉西林和美洛西林在內(nèi)的青霉素類。

在本發(fā)明最好的實施方案中，β-內(nèi)酰胺類抗菌素應(yīng)用頭孢三嗪。

在直腸給藥劑型的配方中，最好的賦形劑是甘油酯混合物，該混合物主要是由C₁₂～C₁₈的飽和脂肪酸（最好為奇數(shù)碳原子的飽和脂肪酸）的三甘油酯所組成。最好的甘油酯混合物是Witepsol類，特別是Witepsol H-15。Witepsol類的實例如下：

本發(fā)明直腸給藥的劑型中，最好含有約25毫克至2000毫克，尤其是約50毫克至500毫克的有效成分[如頭孢三嗪、頭孢孟多、美洛西林、頭孢唑啉、哌拉西林或卡如莫勒（Carumonam）]。

在本發(fā)明直腸給藥的劑型中，有效成分/賦形劑的比例通?？稍诩s3∶1和1∶20之間變化，在約1∶1和1∶3之間較好，最好為約1∶2。有效成分/增效劑的比例一般在約1∶2和24∶1之間，在約2∶1和8∶1之間較好，最好為約4∶1。

以β-內(nèi)酰胺類抗菌素為基礎(chǔ)，直腸給藥劑型優(yōu)先選用含有1份β-內(nèi)酰胺類抗菌素，約1～3份賦形劑和約0.125～0.5份增效劑，最好含有1份β-內(nèi)酰胺類抗菌素，約2份賦形劑和約0.25份增效劑。典型的直腸給藥的劑型含有500毫克β-內(nèi)酰胺類抗菌素，1275毫克賦形劑和125毫克增效劑。

本發(fā)明直腸給藥的藥用配方一般以直腸給藥的栓劑形式應(yīng)用，或者通過將有藥理作用的有效成分，鵝脫氧膽酸或其鈉鹽、賦形劑和其它成分分散在油脂性的液體載體內(nèi)而制得流體制劑（如懸浮劑、軟膏、凝膠、乳油等），并將這些制劑裝填在直腸給藥的軟明膠膠囊內(nèi)，或裝在注射器內(nèi)，或裝在管中應(yīng)用，例如可以灌腸劑形式應(yīng)用。