[其他]直腸給藥劑型的制備方法

無效

• 申請號: 86105639
• 申請日: 1986-08-04
• 公開（公告）號: CN86105639A
• 公開（公告）日: 1987-02-25
• 發明（設計）人: 查倫吉特·貝爾;約爾·尤諾斯基
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: A61K31/16
• 分類號: A61K31/16;A61K9/02;//;3123;3119)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,周中琦

本發明是關于直腸給藥的劑型（特別是栓劑）的制備方法，該劑型中含有作為有效成分的β-內酰胺類抗菌素、賦形劑和增效劑，增效劑為可促進抗菌素在直腸內吸收的物質，因而能使血液中含有藥理學上有效量的抗菌素。

應用直腸給藥的劑型（如栓劑）來輸送口服給藥無效的β-內酰胺類抗菌素是已知的方法。該栓劑通常是由抗菌素、賦形劑和能促進抗菌素在直腸內吸收的物質所組成，賦形劑可以是較長碳鍵（C₁₂～C₁₈）的脂肪酸甘油酯混合物，如Witepsol類（例如Witepsol H-15）混合物。為了促進抗菌素栓劑的吸收，曾經應用過例如4-（二丙基氨磺酰基）苯甲酸和碳鏈長度為C₁₃～C₁₄的脂肪酸。此外，應用碳鏈長度為C₂～C₁₂的脂肪酸甘油酯混合物作為增效劑也有報道。

為了促進直腸吸收β-內酰胺類抗菌素，本發明中應用的增效劑為鵝脫氧膽酸或它的鈉鹽。

本發明直腸給藥劑型的配方中，應用的賦形劑為高級脂肪酸甘油酯，尤其是C₁₂～C₁₈脂肪酸甘油酯的混合物，最好為具有奇數碳原子的脂肪酸甘油酯的混合物。

在該領域中，報道的已知抗菌素具有β-內酰胺環作為中心環體系。例如，報道了具有一般式Ⅰ的化合物以及它的水合物。

其中R₁為氫或為有選擇取代的低級烷基，R₂為SO^-₃M⁺，M⁺為一質子或為藥學上可以接受的陽離子，R₃為酰氨基或低級羥烷基;或者R₁和R₂一起與它們所連接的β-內酰胺環（氮雜環丁酮）共同代表具有式Ⅰa的化合物，

其中X代表-S-、-O-、-SO-、-SO₂-或-CH₂-，Y代表基團

其中帶有-COOE基團的碳原子連接到β-內酰胺環的氮原子上，Z為氫、囟素、低級烷氧基或-CH₂-T基團，T為氫、低級鏈烷酰氧基、吡啶鎓基、甲酰基氨基吡啶鎓基或氨基吡啶鎓基、氨基甲酰氧基、疊氮基、氰基、羥基、能被取代的-S-苯基、或-S-het基團，其中het代表有選擇取代的五元或六元雜環，并且E代表氫或代表藥學上可以接受的能形成酯的基團或能形成鹽的陽離子。

最好的β-內酰胺類抗菌素有包括頭孢三嗪、頭孢孟多和頭孢唑啉在內的頭孢菌素類，包括卡如莫勒（Carumonam）在內的單β-內酰胺類和包括哌拉西林和美洛西林在內的青霉素類。

在本發明最好的實施方案中，β-內酰胺類抗菌素應用頭孢三嗪。

在直腸給藥劑型的配方中，最好的賦形劑是甘油酯混合物，該混合物主要是由C₁₂～C₁₈的飽和脂肪酸（最好為奇數碳原子的飽和脂肪酸）的三甘油酯所組成。最好的甘油酯混合物是Witepsol類，特別是Witepsol H-15。Witepsol類的實例如下：

本發明直腸給藥的劑型中，最好含有約25毫克至2000毫克，尤其是約50毫克至500毫克的有效成分[如頭孢三嗪、頭孢孟多、美洛西林、頭孢唑啉、哌拉西林或卡如莫勒（Carumonam）]。

在本發明直腸給藥的劑型中，有效成分/賦形劑的比例通常可在約3∶1和1∶20之間變化，在約1∶1和1∶3之間較好，最好為約1∶2。有效成分/增效劑的比例一般在約1∶2和24∶1之間，在約2∶1和8∶1之間較好，最好為約4∶1。

以β-內酰胺類抗菌素為基礎，直腸給藥劑型優先選用含有1份β-內酰胺類抗菌素，約1～3份賦形劑和約0.125～0.5份增效劑，最好含有1份β-內酰胺類抗菌素，約2份賦形劑和約0.25份增效劑。典型的直腸給藥的劑型含有500毫克β-內酰胺類抗菌素，1275毫克賦形劑和125毫克增效劑。

本發明直腸給藥的藥用配方一般以直腸給藥的栓劑形式應用，或者通過將有藥理作用的有效成分，鵝脫氧膽酸或其鈉鹽、賦形劑和其它成分分散在油脂性的液體載體內而制得流體制劑（如懸浮劑、軟膏、凝膠、乳油等），并將這些制劑裝填在直腸給藥的軟明膠膠囊內，或裝在注射器內，或裝在管中應用，例如可以灌腸劑形式應用。