[其他]3-丙烯基頭孢菌素溶劑化物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86105568
• 申請日: 1986-07-28
• 公開（公告）號(hào): CN86105568A
• 公開（公告）日: 1987-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 萊奧納德·B·克拉斯特
• 申請（專利權(quán)）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號(hào): C07D501/22
• 分類號(hào): C07D501/22;A61K31/545
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 王杰,張?jiān)?/td>

本發(fā)明是關(guān)于某種特定的頭孢菌素抗菌素溶劑化物（544類，16子類）。

7-[（D）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰胺基]-3-[（Z）-1-丙烯基]頭孢-3-烯-4-羧酸，有時(shí)稱作BMY-28100，是一種口服有效的頭孢菌素抗菌素，它既對(duì)革蘭氏（Gram）陽性又對(duì)革蘭氏陰性的機(jī)體具有廣泛范圍的抗菌活性。它是1985年5月28日取得美國專利4，520，022號(hào)的主題。

在有機(jī)化合物合成，特別是在頭孢菌素抗菌素多步合成中，通常希望開發(fā)一種方法，在這種方法中，一種或者不止一種中間體是穩(wěn)定的晶體化合物。原因是晶體化合物一般可以得到高的純度，并且當(dāng)在貯存條件下是穩(wěn)定的話，就可以在制造周期中積聚中間體的庫存量。本發(fā)明提供這樣一種貯存穩(wěn)定的晶形中間體，它以BMY-28100的二甲基甲酰胺溶劑化物的形式存在。這種溶劑化物具有含BMY-28100和二甲基甲酰胺的分子比為1∶1.5的特有的晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)通過下文描述的X-射線粉末衍射圖的測量來表征。將固體物料與溴化鉀壓片，測量其紅外吸收光譜可進(jìn)一步表征其結(jié)構(gòu)，至于組成則通過它的核磁共振譜測定。

圖1是BMY-28100的1.5二甲基甲酰胺溶劑化物的紅外吸收譜圖。

將BMY-28100以中性的或兩性離子的形式在溶液中與二甲基甲酰胺接觸則較好地形成二甲基甲酰胺溶劑化物。選擇一種溶劑，它應(yīng)無論對(duì)BMY-28100還是對(duì)二甲基甲酰胺都是惰性的、不起反應(yīng)的，并且在此溶劑中所期望的溶劑化物是不溶性的。適合的溶劑包括二甲基甲酰胺，甲醇或水，以及二甲基甲酰胺或甲醇與水的混合物。二甲基甲酰胺水溶液是最可取的反應(yīng)介質(zhì)。每摩爾BMY-28100至少用1，5分子比的二甲基甲酰胺。最好用一個(gè)三烷基胺例如三乙胺將PH值調(diào)節(jié)在約4.5至6.0的范圍之內(nèi)。最好用相當(dāng)過量的二甲基甲酰胺。二甲基甲酰胺的體積約為BMY-28100水溶液體積的二倍是適宜的。在混合物中可以加入水溶性較好的烷醇（2至4個(gè)碳原子），例如異丙醇，以提高結(jié)晶的效率。

這樣生成的1.5二甲基甲酰胺溶劑化物很容易用過濾來收集，并且可以在過濾器上用非溶劑洗滌，這些非溶劑如二甲基甲酰胺，丙酮，或二氯甲烷。這個(gè)溶劑化物在一般容器中長期貯存是穩(wěn)定的。當(dāng)暴露于過高或過低的貯存溫度或濕度時(shí)，沒有分解的跡象。

把DMF溶劑化物溶解在水中可以從中回收中性的或兩性離子形式的BMY-28100，例如，通過冷凍脫水法。其它頭孢菌抗菌素的二甲基甲酰胺溶劑化物在現(xiàn)有工藝中也有所描述，它們是作為中間體用于分離、純化和貯存等目的。例如，1976年10月12日授予的美國3.985，741號(hào)專利是關(guān)于羥氨芐頭孢菌素的二甲基甲酰胺溶劑化物的，1985年6月25日授予的美國4，525，587號(hào)專利是關(guān)于Ceftazidine的二甲基乙酰胺溶劑化物的。

具體實(shí)施例的描述

本文使用下列縮寫詞

DPM＝二苯基甲基

ph＝苯基

BOC＝-COOC（CH₃）₃

DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺

TFA＝三氟乙酸

EtOAc＝乙酸乙酯

DMF＝二甲基甲酰胺

TSP＝三甲基甲硅烷基丙烷磺酸

28100＝7-[（D）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰胺基]-3-[（Z）-1-丙烯基]頭孢-3-烯-4-羧酸

步驟1

7-苯基乙酰胺基-3-[（Z）-丙烯-1-基]頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯

18升CCl₄，1.8升甲醇和12克對(duì)苯甲酰苯甲酸的溶液攪拌冷卻到8℃，加入970毫升乙醛。所得溶液的溫度升到+14℃。5分鐘后加入588克（0.7749摩爾）7-苯基乙酰胺基-3-[（三苯基亞膦基）甲基]頭孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯。移去冷浴，混合物于35℃在N₂氣體保護(hù)下蔽光激烈攪拌4小時(shí)直至正膦完全溶解。

所得溶液真空濃縮，剩余物溶入2升乙醇，溶液真空濃縮得半結(jié)晶的剩余物，它用3升乙醇調(diào)成漿狀。

混合物于+5℃攪拌2小時(shí)并靜置過夜。收集晶體兩次，用乙醇洗滌并于室溫下真空干燥。獲得191克（47%）。其熔點(diǎn)為124-128℃，含7.5%反式異構(gòu)體（用HPLC測定，柱子是Lichrosorb????Si????60，粒度5μm，Merck，用85%甲苯，15%乙酸乙酯洗提。

步驟2